Уремическая пудра: Уремия | Описание заболевания — meds.ru

Уремия

Заболевания почек коварны тем, что некоторые из них могут годами протекать бессимптомно, разрушая при этом почечную ткань. Со временем нарушаются функции почек, а так как это очень важные функции, то и почечная недостаточность — тяжелое состояние, которое требует постоянного врачебного контроля и лечения.

Если же такое лечение проводится недостаточно, то происходит отравление организма продуктами собственного обмена. Работа (функция) почки заключается в выведении из организма лишней жидкости и вредных продуктов обмена. Если функция почки нарушилась, то жидкость и токсические вещества начинают скапливаться в организме, вызывая многочисленные нарушения. Почечная недостаточность может быть острой и хронической.

Уремия в переводе с греческого означает мочекровие — это ряд признаков, которые развиваются при выраженной почечной недостаточности в результате задержки в организме продуктов распада белка и других токсических веществ, расстройства водно-солевого, кислотно-щелочного и осмотического постоянства внутренней среды организма. Уремия сопровождается обменными и гормональными нарушениями, а также нарушением функций всех органов и тканей организма. Уремия — это крайнее проявление почечной недостаточности.

В зависимости от происхождения, темпа развития, обратимости уремию, как и почечную недостаточность, разделяют на острую и хроническую

Почему может начаться уремия

Уремия является исходом острой и хронической почечной недостаточности. Острая уремия возникает на фоне острой почечной недостаточности в результате внезапного нарушения общего и почечного кровообращения, из-за чего ткань почки не получает необходимого питания и отмирает (инфаркт почки). В крови скапливается большое количество токсических веществ, которые вызывают отравление организма. Такое состояние может возникнуть при резком уменьшении объема циркулирующей крови, например, при шоке, резком снижении артериального давления, кровотечении, потере воды (при ожогах, рвоте), при отравлениях ядами (например, крепкими кислотами, ядом насекомых), при закупорке тромбом почечных кровеносных сосудов, при закупорке мочевыводящих путей камнем.

Хроническая уремия — исход хронической почечной недостаточности, она протекает длительно, начинается с вялотекущего воспалительного процесса, в результате которого почечная ткань медленно замещается соединительной тканью с потерей функции почки, накоплением в крови продуктов обмена и уремией. Ведущую роль в развитии уремии играет интоксикация продуктами обмена, в норме выводящимися с мочой.

Как проявляется уремия

Формирование признаков уремии зависит от характера основного заболевания и темпов нарастания почечной недостаточности. Тем не менее, есть ряд общих признаков, которые развиваются при любых формах заболевания.

Характерен внешний вид больных уремией. Они вялы, апатичны, сонливы, лицо одутловатое, бледное с желтизной, а у болеющих длительное время — с коричневым «загаром». Кожа тонкая, сухая, дряблая, волосы и ногти — сухие и ломкие. У некоторых больных на коже появляются кристаллы мочевины («уремическая пудра»), что вызывает и у них мучительный зуд, расчесы и присоединение гнойной инфекции. В различных частях тела без видимой причины возникают кровоизлияния. Сравнительно рано при уремии появляется мышечная слабость, выраженная преимущественно в мышцах спины, плечевого и тазового пояса, что затрудняет вставание с постели.

К первым признакам поражения головного мозга (энцефалопатии) относятся общая слабость, нарушение внимания, запоминания, сна. Позже появляется безразличие, галлюцинации (видят то, чего на самом деле нет), судороги и даже кома с постепенным изменением сознания. При острой уремии все эти признаки нарастают очень быстро. Поражение периферической нервной системы проявляются симметричными нарушениями чувствительности и движений. Появляются ощущения ползания мурашек по телу, онемения и т.д. Нарушается вкус и обоняние, ухудшается зрение, иногда наступает полная слепота.

В организме также скапливается много солей калия и магния. Такие нарушения водно-солевого баланса угрожают жизни больных. Наступает обезвоживание, потеря жидкости головным мозгом, которая может переходить в кому. Возникают изменения во всех внутренних органах. Со стороны желудочно-кишечного тракта уже при начальных стадиях уремии появляются тошнота, рвота, изжога, аммиачный запах изо рта.

Диагностика уремии

Диагностика уремии проводится на основе данных лабораторных исследований. Наибольшее значение имеет определение в крови азотсодержащих веществ — остаточного азота и его составляющих (остаточный азот — это общее количество небелкового азота в плазме крови, остающееся после осаждения белков; в состав остаточного азота входят мочевина, азот аминокислот, мочевая кислота, креатин и креатинин и др.). Все эти показатели будут повышенными, так как почки не справляются со своей работой и продукты распада белков (азотистые вещества) наводняют кровяное русло, вызывая отравление организма.

Лечение уремии

В комплекс мероприятий по лечению больных уремией входят лечебно-охранительный режим, диета (ограничение белка), консервативная терапия (устранение нарушений азотистого обмена), очищение крови при помощи гемодиализа и плазмафереза. Существует и хирургический метод лечения уремии — пересадка почки.

Уремия острая хроническая лечение

Уремия — это тяжелая интоксикация организма, возникающая в результате недостаточности функции почек. Уремия обусловлена нарушением обмена веществ, щелочно-кислотного равновесия, накоплением в крови токсических продуктов обмена, что нарушает функцию всех органов и систем организма.

Различают острую и хроническую уремию.

Острая уремия наблюдается вследствие острой почечной недостаточности: при отравлениях ртутью, свинцом, барбитуратами и некоторыми другими ядами, при массивном гемолизе в результате переливания несовместимой крови, при травме почек, острых тяжелых инфекциях (тиф, холера и др.), при сепсисе различной этиологии, ожогах, шоке.

В возникновении острой почечной недостаточности, следствием которой является уремия, имеет значение острое нарушение почечного кровообращения, а также непосредственное повреждение токсическими веществами элементов нефрона.

Хроническая уремия является конечной стадией диффузных заболеваний почек: хронического диффузного гломерулонефрита, пиелонефрита, артериолосклеротической сморщенной почки при гипертонической болезни и т. д.

Течение острой уремии, как и острой почечной недостаточности, характеризуется несколькими стадиями (см. Почки, заболевания).

Первыми признаками хронической уремии являются вялость, апатия, головные боли, плохой сон, снижение памяти. При исследовании крови обнаруживают повышенное содержание в ней азотистых шлаков: остаточного азота (норма 20—40 мг%), мочевины (норма 20—40 мг%), креатинина (норма 1—2 мг%).

В более позднем периоде мочевина и другие азотсодержащие вещества, накапливающиеся в крови, начинают усиленно выделяться кожей, слизистыми и серозными оболочками, раздражая их. Вследствие этого появляются симптомы уремического гастрита (анорексия, тошнота, рвота), колита (поносы), ларинготрахеита, плеврита, перикардита (обычно уже в терминальном периоде).

Вследствие интоксикации нарушаются функции печени, костного мозга, нарастает анемия, тромбоцитопения, появляется наклонность к кровотечениям, нарушается зрение (уремический нейроретинит). В дальнейшем развивается уремическая кома — больной теряет сознание, возникает шумное глубокое дыхание (дыхание Куссмауля), реже наблюдается дыхание типа Чейна — Стокса (см. Дыхание, патологическое), от больного исходит сильный запах аммиака, зрачки сужены.

Дифференцировать уремическую кому приходится с комой другого происхождения: хлорпенической, диабетической, печеночной и др. (см. Нома).

Прогноз серьезный, однако хроническая уремия, несмотря на необратимое снижение функции почек, может протекать иногда годами. Больные могут длительно быть в относительно удовлетворительном   состоянии.

Рис. 1. Уремическая «пудра». Рис. 2. Отек входа в гортань при уремии. Рис. 3. Фибринозная очаговая пневмония при уремии. Рис. 4. Фибринозный гастрит при уремии.

Говоря об уремии, имеют в виду главным образом отравление организма скопляющейся в крови и тканях мочевиной и другими азотистыми шлаками — индиканом, креатинином, мочевой кислотой.

В норме содержание мочевины в крови равно 20— 35 мг%, а остаточного азота—20—45 мг%; при уремии уровень их повышается до 200—300 мг% и даже более. Однако не одним этим обстоятельством обусловлена клиническая картина уремии, так как в некоторых случаях при высоком содержании азотистых шлаков в крови признаки уремии отсутствуют, в других — они отмечаются при относительно невысокой азотемии. Большую роль в уремическом состоянии играет обезвоживание организма и ацидоз.

В урологической практике уремия в большинстве случаев связана с нарушением почечной функции на почве затрудненного оттока мочи. Аденома простаты, стриктуры уретры, камни почек и мочеточников большей частью нарушают процесс мочевыделения постепенно, чем объясняется медленное развитие уремии при этих заболеваниях. Повышенное давление в мочеотводящих путях, вызванное застоем мочи, передается затем на паренхиму почки, в первую очередь на канальцевую систему. Эпителий канальцев уплощается, нарушается его основная функция — реабсорбция воды, что влечет за собой повышение диуреза с 1—1,5 до 2—3 л мочи и соответствующий дефицит жидкости в тканях. Обезвоживание организма долгое время компенсируется повышенным введением жидкости, поэтому клинические симптомы дегидратации (сухой язык, жажда) появляются лишь в поздних стадиях уремии, когда возросшая потребность в воде уже не может быть удовлетворена обильным питьем.

Вредное воздействие повышенного давления постепенно отражается на кровоснабжении почки. К этому часто присоединяется разрушительное влияние мочевой инфекции в виде хронического пиелонефрита. Нарушаются все функции почки, в том числе и синтез аммиака. Вместо него для нейтрализации кислых продуктов обмена привлекаются из кровяной плазмы другие щелочные ионы, например натрия, калия. Понижение щелочных валентностей крови ведет к тому, что угольная кислота, обычно связывающаяся с натрием и выделяющаяся с мочой в виде Na₂СO₃, остается свободной и вызывает понижение рН крови (ацидоз).

Клинические симптомы уремии развивают постепенно. Вначале отмечаются усталость, отсутствие аппетита, жажда, головные боли, тошнота, к которым в дальнейшем присоединяется некоторая заторможенность, подергивание мышц — результат глубокой интоксикации центральной нервной системы. В более поздней стадии уремии появляются упорная рвота, понос как проявления гастрита и энтероколита, вызванные компенсаторным выделением ядовитых ингредиентов мочи через желудочно-кишечный тракт. Выделение шлаков слюнными железами и слизистой оболочкой трахеи ведет к упорным стоматитам и трахеитам (запах мочи изо рта, сиплый голос). Интоксикация дыхательного центра накопившейся в крови свободной угольной кислотой нарушает ритм дыхания, оно становится глубоким, шумным, ё неравномерными паузами (куссмаулевское дыхание). Больные впадают в бессознательное состояние и погибают от уремической комы.

Лечение уремии заключается в устранении препятствий к оттоку мочи, ограничении белковой пищи, назначении щелочей для борьбы с ацидозом, кровопусканиях с заместительными переливаниями крови, внутривенном или подкожном введении 5% раствора глюкозы или физиологического раствора. Важное значение имеют ежедневные промывания желудка с целью удаления излишнего количества шлаков, компенсаторно выделяемых слизистой оболочкой желудка. В отношении кишечника такое же значение имеют сифонные клизмы.

Поскольку брюшина обладает огромной всасывательной и выделительной способностью, с целью выведения шлаков промывают брюшную полость слабо щелочными растворами — так называемый брюшинный диализ.

В полость брюшины вводят два дренажа через разрезы на передней брюшной стенке. Один из них — приводящий — соединяется с сосудом, наполненным стерильной жидкостью специального состава, второй — отводящий — с аппаратом для отсасывания жидкости.

Для выведения больных из состояния уремии применяется также аппарат «искусственная почка» (рис. 8). Принцип работы его основан на способности ряда низкомолекулярных соединений, находящихся в крови (электролиты, мочевина, мочевая кислота, креатинин и другие азотистые соединения), проникать в силу диффузии и осмоса через полупроницаемую мембрану в солевой раствор, чем достигается освобождение крови от шлаков. Главной деталью искусственной почки являются полупроницаемые мембраны из целлофана, бакелита. Показаниями к применению искусственной почки является острая почечная недостаточность после переливания крови, отравлений, тяжелых ожогов, постабортного сепсиса.

Рис. 8. Аппарат «искусственная почка» конструкции НИИЭХАИ.

Лечение острой уремии такое же, как острой почечной недостаточности (см. Почки, заболевания). Больным с хронической уремией назначают жироуглеводную диету, состоящую из мучных блюд, картофеля, риса, животных и растительных жиров, количество которых не ограничивают. При тошноте, рвоте пища подается в виде пюре, паст, протертых супов, желе, киселей. Поступление в организм поваренной соли ограничивают до 3—4 г в сутки и белка — до 18—22,5 г в сутки. При отсутствии наклонности к отекам полезно обильное питье. В зависимости от особенностей нарушения водно-солевого обмена врач может назначить индивидуальную диету. Ее дополняют витаминами группы В (особенно В1 и В6) и аскорбиновой кислотой.

Для подавления процессов гниения в кишечнике назначают тетрациклин, олететрин в индивидуальных дозах, а также молочнокислые продукты: кефир, простоквашу, ацидофилин. При уремических гастритах, колитах, а также для дополнительного очищения организма от азотных шлаков проводят промывания желудка и кишечника 1% раствором гидрокарбоната натрия. Более эффективными методами борьбы с уремической интоксикацией являются гемодиализ (см. Почка искусственная) и перитонеальный диализ (см.), однако при необратимых хронических поражениях почек эти методы, не устраняя причину возникновения уремии, позволяют лишь несколько продлить жизнь больных.

Больным с уремией обязательно проводится также симптоматическая терапия: резерпином при высоком артериальном давлении, препаратами железа и переливаниями эритроцитной массы при выраженном малокровии. Осуществляют лечение основного заболевания (нефрита, пиелонефрита и т. д.), если наблюдается его обострение. Лечение сердечной недостаточности при уремии сердечными гликозидами (строфантин, препараты дигиталиса в строго индивидуальных дозах) должно проводиться крайне осторожно с учетом нарушенного выведения этих препаратов пораженными почками.

Уремия — что это? Уремия: симптомы

Уремия являет собой патологическое состояние, возникающее в результате накопления продуктов обмена белка в крови. У здорового человека эти продукты обмена выводятся вместе с мочой. Заболевание важно вовремя диагностировать и принять меры, ведь потом возможно возникновение серьезных последствий. Нужно знать, что такое уремия у человека и животного и как предупредить развитие этого заболевания. Да-да, патология встречается не только у людей, но и у братьев наших меньших, что требует незамедлительного их осмотра ветеринаром.

Симптоматика

Постепенно развивается уремия. Симптомы сначала не слишком выражены и проявляются головной болью, слабостью, утомляемостью. Исследование крови покажет наличие в ней креатинина, мочевины, остаточного азота. Азотосодержащие вещества и мочевина, которые накапливаются в крови, на поздних стадиях усиленно выделяются кожей. Это состояние принято называть «инеем» на коже или «уремической пудрой». Оно провоцирует развитие перикардита, плеврита, ларинготрахеита, колита, уремического гастрита (рвота, тошнота, анорексия). Интоксикация организма приводит к нарушению функций печени и головного мозга. Также нарушаются зрение, слух, нарастает тромбоцитопения и анемия.

Причины

Мало кто задумывается о причинах, по которым возникает уремия. Что это за причины, между тем, очень важно знать. Болезнь не развивается сама по себе, она спровоцирована другими нарушениями в организме. Среди непосредственных причин уремии называют хроническую или острую почечную недостаточность.

Наиболее часто факторами для развития уремии становятся онкологические заболевания почек. Недуг может возникнуть и на фоне воспалительных процессов почек, которые делятся на аутоиммунные и гнойные. Часто причиной патологии врачи называют разные формы мочекаменной болезни. Правильный диагноз в этом случае позволяют поставить почечные колики.

Уремия может быть вызвана не нефрологическими, а системными заболеваниями. Уремическим состоянием заканчиваются поражения почек при диабете, туберкулезе или гипертонической болезни. Болезнь может возникнуть на фоне химических системных интоксикаций и отравлений ядовитыми грибами.

Симптомы азотемической уремии

Многие пациенты сталкиваются с диагнозом «азотемическая уремия». Что это такое и как бороться с недугом? Заболевание возникает на фоне хронической почечной недостаточности, в результате самоотравления организма. Это наиболее серьезное осложнение, которое заканчивается нефросклерозом. Кроме общих симптомов, характерных для уремического состояния больного, при азотемической уремии появляются еще и другие. Нарушения в функционировании почек приводят к нарушениям в организме кислотно-щелочного равновесия и минерального состава. В результате накопления кислых продуктов развивается ацидоз.

Этапы заболевания

Развитие азотемической уремии можно разделить на два периода. Первый носит скрытый характер, и в этом случае патологию можно выявить только при помощи специальных исследований. Во втором периоде проявляется четко определенная картина хронической уремии. На ранней стадии почечную недостаточность можно определить, исходя из результатов исследования мочевины, клубочковой фильтрации, электролитов. Выявление болезни в скрытом периоде возможно после исследования экскреторной функции почек.

В зависимости от состояния клубочковой фильтрации и уровня азотемии выделяют три стадии хронической недостаточности почек: начальная, выраженная и терминальная.

Клиническая картина азотемической уремии

Клинически заболевание проявляется в виде трофических, неврологических и диспептических расстройств. Больные страдают от частой рвоты, тошноты, сухости во рту, жажды, отвращения к пище, потери аппетита. Кожа приобретает бледно-желтый оттенок, беспокоит зуд. Недуг сопровождается поносами, энтероколитом, гингивитом, стоматитом.

Неврологические нарушения проявляются в виде вялости, адинамии, апатии. Возникают нарушения кровообращения. У больных значительно снижаются слух и зрение, их беспокоит мучительный зуд кожи. Уремия, симптомы которой на конечной стадии приводят к развитию терминального эндокардита, может закончиться летальным исходом.

Прогноз

Прогрессирование заболевания в большинстве случаев приводит к смерти пациента. Оно может развиваться быстро или медленно. На состояние больного могут влиять кровотечения, оперативные вмешательства, роды, инфекции. Летальный исход наступает в результате интеркуррентной инфекции, инсульта, желудочно-кишечного кровотечения, недостаточности кровообращения, интоксикации организма. В начальной стадии уремии прогноз носит более благоприятный характер. Терминальная стадия почти не оставляет шансов выжить.

Куда обращаться?

Уремия, симптомы, лечение и диагностика которой тесно связаны между собой, не терпит медлительности. Чем раньше обнаружить заболевание и начать борьбу с ним, тем больше шансов у больного на выздоровление. Чтобы не терять времени зря, необходимо знать, к какому врачу обращаться. Если симптомы уремии у человека сопровождаются симптомами мочекаменной болезни, то помочь в этом случае может уролог. Он проведет диагностику и назначит адекватное и эффективное лечение.

В случае, когда уремия почек может иметь онкологическое происхождение, обращаться нужно к онкологу. Хронические системные заболевания (сахарный диабет, атеросклероз) дают повод обратиться к терапевту перед тем, как идти на консультацию к урологу.

Клиническая диагностика

Что делать, если человек столкнулся с симптомами, которые характерны для такого заболевания как уремия? Что это очень опасно для жизни, он должен понимать с первой минуты и сразу же обратиться к специалистам. В больнице опровергнут или подтвердят подозрения, проведут полную диагностику и назначат правильное лечение.

Первым делом при диагностике уремии проводится биохимический анализ крови, при помощи которого можно определить уровень креатинина и мочевины. Также необходимо определить уровень белка в крови. Если подозрения на уремию подтвердились, то далее проводят целый ряд инструментальных и лабораторных обследований для того, чтобы выявить причину. Ее иногда удается определить по общему анализу мочи. Когда этого исследования недостаточно, проводят ультразвуковую диагностику, выделительную урографию, компьютерную томографию.

Медикаментозная терапия

Лечение уремии основано на синдромной терапии, а не симптоматической, ведь данное заболевание являет собой синдром, включающий в себя разные симптомы. Лечение может проводиться при помощи аппаратной или медикаментозной терапии.

Медикаментозный способ лечения уремии заключается в детоксикационной и регидрационной терапии. Исходя из тяжести состояния больного, назначают определенное количество препаратов. В некоторых ситуациях лечение медикаментами – это единственная надежда пациента. Преимущественно такой способ применяют на начальных стадиях, когда более серьезные методы применить нельзя.

Гематологический диализ

Не только с помощью медикаментов может быть устранена уремия. Симптомы, лечение могут варьироваться. В тех случаях, когда заболевание уже не поддается действию препаратов, его лечат, используя гематологический диализ. Он считается наиболее приоритетным методом на сегодняшний день. Осуществляется гематологический диализ с помощью специального аппарата, известного в народе под названием «искусственная почка». Через прибор пропускают кровь человека, удаляя из нее при этом патологические продукты обмена. Боязнь пациентов проводить гематологический диализ объясняется распространенным мнением о привыкании к «искусственной почке». Это не подтверждено практически и не имеет научных оснований к существованию. Более того, в некоторых случаях спасти жизнь человека можно только использованием аппарата. Гематологический диализ направлен на восстановление нормального состояния при уремии, а после проводится этиологическое лечение для устранения первичной причины патологии.

Лечение народными средствами

Иногда пациенты не задумываются о том, чем чревата уремия, что это опасно для жизни. Они игнорируют тот факт, что лечить ее можно только в специальных заведениях под присмотром врача. Часто больные прибегают к лечению народными средствами, что при подобной патологии настоятельно не рекомендуется. Обращение к нетрадиционной медицине отнимает драгоценное время и может для больного обернуться весьма неблагоприятно.

Осложнения

Уремия сама по себе уже не является осложнением почечной недостаточности, но в то же время она — не конечный пункт в развитии патологии. Отсутствие нормального лечения осложняет состояние больного, и развивается хроническая уремия. Это вызвано поражениями нервных структур головного мозга мочевыми токсинами, что приводит к развитию почечной энцефалопатии. К симптомам уремии присоединяются еще и провалы в памяти, тремор конечностей, сильная головная боль, периодические обмороки. Больные со временем входят в состояние стопора, которое сопровождается сильной заторможенностью, потерями в пространстве. Несвоевременная госпитализация может обернуться для пациента почечной или уремической комой, которые характеризируются глубоким шумным дыханием, длительной потерей сознания, аммиачным запахом изо рта, сужением зрачков. Из признаков жизни у больного наблюдаются только дыхание и слабый пульс. Почечная кома в большинстве случаев заканчивается летально, при уремической больной имеет все шансы выжить, но с дальнейшей интеллектуальной несостоятельностью.

Болезнь у животных

Что такое уремия у человека, нам уже удалось выяснить. Но это заболевание встречается довольно часто и среди животных. Далеко не каждый владелец кошки или собаки знает о причинах и методах лечения недуга, а это просто необходимо для обеспечения безопасности питомца. Для животного эта болезнь несет не меньшую угрозу, чем для человека. Уремия у кошек и собак связана с токсическим воздействием азотистых отходов на весь организм, которые из-за неправильного функционирования почек выделяются в кровь. Заболевание делится на острое и хроническое. Острая форма уремии у животных вызвана острой почечной недостаточностью из-за отравления, сепсиса, обезвоживания, травм, ожогов, расстройства кровообращения.

На практике чаще приходится иметь дело с хронической формой, которая развивается как результат хронических заболеваний почек (опухоль, камни в почках, нефрит). Уремия у кошек, симптомы которой выражены довольно заметно, распознается по внешним признакам. У животного пропадает аппетит, появляется вялость, тошнота, рвота. За некоторое время шерстяной покров теряет свой привлекательный внешний вид и на ощупь становится неприятным, животное стремительно снижает вес, из его ротовой полости ощущается запах аммиака. Не стоит самостоятельно предпринимать какие-то меры по лечению, этим можно только навредить. Сразу же нужно показать питомца ветеринару.

Диагностика и лечение уремии у животных

В первую очередь врач должен провести анализ крови, который покажет все отклонения от нормы в состоянии организма животного. Если не лечить заболевание, оно вызывает нарушение других органов и систем. В частности, нарушается работа головного мозга, печени, возрастает анемия и появляются кровотечения. Хроническая почечная недостаточность почти не оставляет шансов животному выжить.

При постановке диагноза «уремия» необходима неотложная госпитализация питомца. В ветеринарном учреждении будет постоянно контролироваться общее состояние животного, работа сердца и дыхательной системы, состояние крови. Также будут в клинике проводиться меры, направленные на стабилизацию и улучшение состояние питомца.

Владельцам домашних любимцев стоит знать, что уремия предоставляет прямую угрозу жизни животного. Если вовремя не обратить внимания на патологическое состояние, питомец может погибнуть.

определение, патогенез, причины, клинические проявления.

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) — симптомокомплекс, обусловленный резким уменьшением числа функционирующих нефронов, что приводит к нарушению экскреторной и инкреторной функции почек, гомеостаза, расстройству всех видов обмена веществ, кислотно-щелочного равновесия, накоплению азотистых шлаков.

Причинами ХПН могут стать как первичные заболевания почек, обструктивные заболевания верхних и нижних мочевых путей, так и вторичные поражения почек при других заболеваниях, (СКВ, РА, ГБ, сахарный диабет, подагра).

Морфологическим субстратом ХПН является гломерулосклероз. Важно отметить, что почки обладают большой компенсаторной возможностью, так клинические симптомы ХПН начинают проявляться при гибели 70% нефронов.

Токсическим действием при развитии ХПН обладают так называемые уремические токсины – продукты белкового метаболизма, полиамины, вещества с молекулярной массой от 300 до 5 000 дальтон (средние молекулы).

В начальном периоде ХПН клиника определяется основным заболеванием, кроме того, пациенты начинают жаловаться на общую слабость, утомляемость, сонливость, апатию, снижение аппетита. К ранним признакам ХПН относят полиурию и никтурию. При прогрессировании ХПН клиническая картина становиться более яркой и характеризуется рядом синдромов. Патогенез жалоб определяется токсическим действием уремии и компенсаторным увеличением выделительной функции других органов и систем, подавлением реакций клеточного ответа:

1. ЦНС. Астенизация больного развивается вследствие токсического влияния азотистых шлаков на кору головного мозга. Клинически проявляется сонливостью, апатией, сочетающейся с бессонницей. Больные эмоционально лабильны, наблюдается мышечная слабость и снижение температуры тела. В терминальной стадии наблюдается кома.

2. Алиментарная дистрофия из-за белкового истощения вследствие снижения альбумина в крови, атрофия мышц, снижение их тонуса и силы.

3. Со стороны кожи жалобы на зуд, развивается уремический дерматит, частые гнойничковые инфекции. При осмотре кожные покровы бледно-желтоватого до желтовато-бронзового оттенка из-за отложения в коже урохромов, следы расчесов, при терминальной ХПН уремическая пудра.

4. Система крови. Анемия – нормохромная, гипорегенераторная из-за снижения синтеза эритропоэтина, снижения осмотической стойкости эритроцитов и склонности к повышенной кровоточивости, токсического воздействия на красный костный мозг.

5. Геморрагический синдром как результат токсического влияния на тромбоциты и активацию фибринолиза, проявляется частыми носовыми кровотечениями, кровотечениями из ЖКТ, а также накожными геморрагиями.

6. Желудочная и кишечная диспепсия является следствием развития элиминационного гастрита, энтерита, колита. Проявляется снижением аппетита вплоть до анорексии, тошнотой, рвотой, неприятным вкусом во рту, диареей.

7. Плевро-пульмональные жалобы обусловлены элиминационным бронхитом, пневмонитом, фибринозный плевритом, причиной которых служит асептическое воспаление серозных оболочек под влиянием высоких концентраций у крови мочевины, мочевой кислоты и креатинина.

8. Система кровообращения. Практически у 100% больных встречается артериальная гипертензия. В 70% случаев развивается уремическая кардиопатия (боли в области сердца, одышка, сердцебиение, перебои в работе сердца). В терминальной стадии ХПН развивается перикардит.

7. Костно-суставной синдром. Поражение костной системы связано в патологией минерального обмена из-за снижения синтеза почками витамина D3, нарушениями всасывания кальция в кишечнике, гиперпродукцией паратгормона. Выраженный остеопороз приводит патологическим переломам. Поражение суставов связано с нарушением обмена мочевой кислоты, т.к. при гибели нефронов происходит нарушение процессов фильтрации и экскреции. Развивается вторичная подагра.

Классификация ХПН, в течении данного синдрома выделяют 3 стадии. Основным признаком является снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

1 – латентная – клинических проявлений нет. Имеются только лабораторные изменения: снижение СКФ до 40-80 мл\мин; повышение креатинина до 0,18 ммоль/л, в ОАМ – снижение относительной плотности менее 1018; в пробе по Зимницкому – гипостенурия, полиурия (для компенсации снижения концентрационной функции почек).

2 – азотемическая – клиника уремии: выраженная слабость, недомогание, инверсия сна (днем спят, ночью – бессонница или инсомния), тошнота, рвота, появляется запах мочи в выдыхаемом воздухе.

В лабораторных анализах: СКФ 15-40 мл\мин; креатинин крови 0,2-0,7 ммоль/л; в пробе по Зимницкому — гипоизостенурия, олигоурия и никтурия.

3 – терминальная – клинически проявляется нарушением сознания вплоть до комы. В лабораторных тестах: СКФ менее 15 мл\мин; креатинин выше 0,7 ммоль/л; гиперкалиемия, изогипостостенурия, олиго и анурия; выслушивается шум трения перикарда, шум трения плевры, геморрагические осложнения.

3. Спирография: принцип метода, обструктивные и рестриктивные изменения, бронхолитическая и провокационные пробы- показания, диагностическое значение.

Метод СПГ незаменим для диагностики обструктивных и рестриктивных нарушений функции внешнего дыхания.

— Обструктивные нарушения характеризуются нормальной ЖЕЛ, снижением ФЖЕЛ, значительным снижением ОФВ₁ и СОС_25-75, снижением индекса Тиффно (ОФВ₁/ЖЕЛ).

— Рестриктивные нарушения характеризуются значительным снижением ЖЕЛ и МВЛ, умеренным снижением ФЖЕЛ и ОФВ₁ при нормальных значениях индекса Тиффно.

Симптомы и лечение. Журнал Медикал

Уремия – это патологическое состояние, которое возникает вследствие накопления в крови продуктов обмена белка, которые в норме должны выделяться с мочой. 

Симптомы уремии

На начальных этапах заболевания уремия характеризуется общей клинической симптоматикой, типа слабости, утомляемости, головной боли. При исследовании крови обнаруживают повышенное содержание в ней азотистых шлаков: остаточного азота, мочевины, креатинина. 

В более позднем периоде мочевина и другие азотсодержащие вещества, накапливающиеся в крови, начинают усиленно выделяться кожей («уремическая пудра» или «иней» на коже), слизистыми и серозными оболочками, раздражая их. Вследствие этого появляются симптомы уремического гастрита (анорексия, тошнота, рвота), колита (поносы), ларинготрахеита, плеврита, перикардита (обычно уже в терминальном периоде).

Вследствие интоксикации нарушаются функции печени, костного мозга, нарастает анемия, тромбоцитопения, появляется наклонность к кровотечениям, нарушается зрение (уремический нейроретинит).

Внешний вид больного с уремией (уремическая пудра на коже)

Причины уремии

Непосредственной причиной уремии является острая или хроническая почечная недостаточность. То есть, все причины, которые приводят к вышеназванным патологиям, и являются факторами развития уремии.

Начать необходимо с онкологических заболеваний почек, так как именно они наиболее часто становятся причинными факторами уремии. Вследствие ракового процесса может разрушаться гематоуремический барьер, и мочевые токсины, которые в норме выводятся с мочой, попадают в кровь, вызывая указанного клиническое состояние.

Следующей группой причин уремии можно считать воспалительные процессы почек. Они разделяются на гнойные и аутоиммунные. Если говорить о гнойных процессах, то необходимо вспомнить такие заболевания как пиелонефрит с последующим абсцессом почки. Кроме неспецифической клинической симптоматики, при них будут наблюдаться жалобы на боль в области почек и повышенную температуру тела. Если же мы говорим об аутоиммунных заболеваниях, типа гломерулонефрита, то при них кроме общеклинической симптоматики может наблюдаться повышение артериального давления.

Очень часто уремия может быть вызвана разными формами мочекаменной болезни. Наиболее часто она развивается при полной блокаде мочеточник в разных его отделах. При этом, моча накапливается в лоханке, повышая внутрипочечное давление, что приводит к разрушению мембран клубочков и попаданию почечных токсинов в кровь. Пациентов с таким заболеванием беспокоят резкие боли в области поясницы, которые, как правило, имеют не постоянный, а приступообразный характер. Характерные почечные колики дают возможность выставить правильный диагноз.

Очень часто причинами уремии становятся не нефрологические, а системные заболевания. К примеру, поражение почек при диабете, гипертонической болезни или туберкулезе также может стать причиной разрушения структуры почечных канальцев, что заканчивается уремическим состоянием. Для того, чтобы выявить подобные заболевания, необходимо, прежде всего, обращать внимание на общие анализы крови и мочи.

Еще одной группой причин уремии, которые реализуются, в основном, через острую почечную недостаточность, являются различные отравления и интоксикации. Что касается отравлений, то в нашем регионе наиболее распространенным является поражение токсинами ядовитых грибов. Поэтому необходимо быть предельно внимательным при приготовлении грибов, особенно тех, которые собраны самостоятельно.

Что касается химических системных интоксикаций, то практикующим врачам, чаще всего, приходится сталкиваться с отравлениями суррогатами алкоголя.

Клиническая диагностика при уремии

Прежде всего, при подозрении на уремию необходимо выполнить биохимический анализ крови на определение уровня мочевины и креатинина. Именно эти показатели являются непосредственными маркерами уремии. Поскольку данные вещества являются продуктами обмена белка, то при уремии необходимо обязательно определять уровень общего белка в крови.

После того, как посредством биохимических анализов, будет определена уремия, необходимо провести целый перечь лабораторных и инструментальных обследований для того, чтобы выяснить причину данного клинического состояния. В первую очередь, необходимо провести общи анализ мочи. Достаточно часто, лишь по результатах данного исследования, уже удается определить причину уремии. К примеру, если в общей анализе мочи определяется большое количество солей, то это дает возможность предполагать у пациента наличие мочекаменной болезни. При повышенном количестве бактерий в моче больного можно говорить об осложненном пиелонефрите.

Если общий анализ мочи дает возможность только предполагать наличие того или иного заболевания, то для верификации точного диагноза необходимо провести большой спектр лабораторных и инструментальных методов исследования. Как правило, урологи начинают с ультразвуковой диагностики, поскольку она недорогая и охватывает большой спектр заболеваний почек. При помощи УЗИ можно диагностировать такие патологии как мочекаменная болезнь, опухоль почки и абсцесс данного органа.

УЗИ почек — обязательный метод исследования при уремии

Если ультразвуковое исследование не дает точного ответа по поводу основного заболевания, тогда приходится использовать другие, более специфические методы исследования. Для выяснения функционального состояния почек применяется выделительная урография. Она дает возможность не только выставить диагноз мочекаменной болезни, но и определить, насколько конкремент перекрывает просвет мочеточника. С этой же целью может использоваться компьютерная томография с контрастированием мочевых путей.

Тщательная лабораторная диагностика более важна в тех случаях, когда причиной уремии является не органическая патология почек, а системные заболевания, такие как туберкулез, сахарный диабет или гипертоническая болезнь. В данных случаях очень важно проводить клинический анализ крови на сахар и бактериологическое исследование биологических жидкостей на микобактерию туберкулеза.

Синдромное лечение уремии

Фактически, уремия – это синдром, который включает в себя огромное количество симптомов, поэтому для его коррекции используется не симптоматическое, а синдромное лечение. Оно может заключаться в медикаментозной или аппаратной терапии.

Что касается медикаментозного лечения уремия, то оно заключается в регидрационной и детоксикационной терапии. С этой целью больным назначаются внутривенные инфузии физиологического раствора, глюкозы, реосорбилакта и реополиглюкина. Количество препаратов определяется тяжестью общего состояния больного. Как правило, назначение подобных препаратов уменьшает клиническую симптоматику, которая, вскоре после их отмены вновь возобновляется. Вместе с этим, довольно часто отмечаются ситуации, когда симптоматическое лечение уремии остается единственной надеждой пациента, так как патогенетическая и этиологическая терапия уже не имеют никакого смысла.

Медикаментозное лечение уремии является методикой выбора только на начальных стадиях заболеваний или когда нет возможности применить современные, более серьезные методы лечения. На сегодняшний день приоритетным методом лечения уремии необходимо считать гематологический диализ. Для его проведения используется специальный аппарат, который среди широкого круга людей имеет тривиальное название «искусственная почка». На самом деле прибор является такой себе гемодиализирующей мембраной, через которую пропускается кровь человека и при этом из нее удаляются все патологические продукты обмена.

В народе бытует мнение, что «искусственная почка» способна вызывать привыкание, поэтому многие пациенты просто бояться обращаться в медицинские учреждения за подобной помощью. На самом деле, данная информация не имеет под собой абсолютно никакого научного смысла. Как показывает практика, при таких заболеваниях, как обструкция мочеточника конкрементом, использование гемодиализа является единичным эпизодом в жизни человека. После того, как с помощью данного аппарата будет восстановлено нормальное общее состояние больного, врачи приступают к этиологическому лечению, направленному на первичную причину патологии.

Что же касается лечения народными средствами, то оно не рекомендуется при подобной патологии. Дело в том, что промедление при острой или хронической почечной недостаточности может обернуться для пациента неблагоприятным исходом, поэтому таким больным необходимо сразу обращаться в специализированные медицинские учреждения.

Осложнения уремии

В принципе, сама по себе уремия уже является осложнением почечной недостаточности, но необходимо отметить, что она не является конечным звеном в развитии одного патологического процесса. При отсутствии нормального лечения, мочевые токсины, которые в большом количестве находятся в крови, начинают проходить сквозь гематоэнцефалический барьер, где поражают нервные структуры головного мозга. У больных развивается состояние, которое именуется почечной энцефалопатией. В это время к вышеперечисленным симптомам присоединяются жалобы на сильную головную боль, тремор конечностей, провалы в памяти и периодические потери сознания. Со временем больные становятся заторможенными, плохо реагируют на окружающих и не понимают, где они находятся. Такое клиническое состояние именуется сопором.

Если на данном этапе больного не госпитализировать в отделении реаниматологии, то сопор медленно перейдет в почечную или уремическую кому. Больной теряет сознание, возникает шумное глубокое дыхание (дыхание Куссмауля), реже наблюдается дыхание типа Чейна-Стокса, от больного исходит сильный запах аммиака, зрачки сужены. При подобном состоянии у больного, кроме пульса и дыхания, не наблюдается больше никаких признаков жизни. Главной проблемой является то, что даже при адекватном лечении на данном этапе просто невозможно оценить дальнейший прогноз в отношении пациента. При этом даже если человеку и удастся выйти из состояния уремической комы, в будущем необходимо опасаться интеллектуальной несостоятельности. Кроме этого, необходимо помнить и о том, что при почечной коме отмечается достаточно высокий процент летальности.

К какому врачу обращаться при признаках уремии

Как уже стало понятно, обращение к врачу при уремии является не то, что обязательным, а просто жизненно необходимым. Но чтобы не терять времени, что в любом случае скажется на состоянии пациента, ему нужно правильно сориентироваться, к какому специалисту обращаться в первую очередь.

Если у больного отмечаются симптомы уремии, которые дополняют симптомы мочекаменной болезни, то такому пациенту необходима консультация уролога. Только он сможет правильно поставить диагноз и определить дальнейшую тактику лечения.

В том случае, когда симптоматику уремии сопровождают жалобы, которые могут быть связаны с онкологической патологией, первоочередным специалистом является онколог, задачей которого является выбор правильной тактики ведения больного.

При наличии у пациента хронических системных заболеваний, таких как атеросклероз или сахарный диабет, ему, перед консультацией уролога, необходимо обратиться к своему участковому терапевту, чтобы тот откорректировал схему лечения или направил его к узкому специалисту.

Ред. врач уролог, сексолог-андролог Плотников А.Н.

их диагностические значение — Мегаобучалка

Основные клинико-лабораторные синдромы и их патогенез

 

Клубочек: фильтрация ® экскреция

Канальцы: поддержание водно-электролитного баланса и гомеостаза

Секреция: эритропоэтины, простогландины (PG), кинины

 

1. Нарушение фильтрация

 

В N – 90 – 125 мл/мин. экскреция ¯, если фильтрация уменьшена в половину.

Поражение клубочков ® ­ проницаемости мембран клубочков и нарушение клубочковой фильтрации (¯ СКФ).

 

• Гематурия: в норме в моче могут быть единичные эритроциты (до 500 Ec/мл). возможна микрогематурия – менее 50 Ec/поле. При макрогематурии отмечается выделение мочи цвета «мясных помоев» или «кока-колы».
• Цилиндрурия: показательно наличие эритроцитарных цилиндров
• Лейкоцитурия: в основном Lyc (лимфоциты).
• ↑ белковых продуктов в моче: ( протенурия)

-мочевина (80%)

-креатинин

-метилгуанидин

-аммиак и цианиты

-АК

-олигопептиды (средние молекулы)

-полипептиды

—инсулин

—глюкагон

—парат-гормон

—гормон роста

—Na-уретический гормон

—пролактин

—ЛГ (лютеинизирующий гормон)

• нуклеиновых продуктов в моче:

-мочевая кислота, ураты

­ мочевины ® ­ выделение ЖКТ ® уремическая гастроентеропатия, кристаллы на коже ® уремическая пудра ® зуд, запах мочи.

 

Ø Метаболические эффекты гиперазотемии

o азотемический псевдодиабет – ¯ утилизации глюкозы (блок рецепторов к инсулину при ­ уровне инсулина)

o нарушение липидного обмена – ­ триглицеридемия (атерогенна)

o нарушение трансмембранного транспорта калия (К⁺) и натрия (Na⁺) ® ­ внутриклеточного Na⁺ ® гипергидратация; К⁺ ¯ ® потеря К⁺

o гипотермия

 

 

1. Нарушение канальцы:

 

Нарушение реабсорбции, разведения мочи, канальцевой секреции

↓

¯ удельного веса мочи

↓

гипостенурия (больше удельного веса плазмы)

↓

изостенурия (равен удельному весу мочи = 1010 – 1011)

↓

прозрачная моча (задержка урохромов).

 

 

• Возникают монотонный диурез, никтурия, полиурия (до 2 – 3 литров), полидипсия.

 

• В терминальных стадиях свойственна олиго-, анурия ® резкие нарушения водно-электролитного баланса.

 

Водный: при потерях жидкости

↓

нет ­ реабсорбции

↓

гипогидратация, при ¯ диуреза

↓

гипергидратация.

 

o Na⁺: – нарушение реакции на резкую потерю Na⁺ ® гипонатриемия.

o В терминальных стадиях – гипернатриемия.

o К⁺: нормальный при скорости канальцевой фильтрации (СКФ) более 20 – 25 мл/мин.

o При полиурии – гипокалиемия. СКФ менее 10 – 15 мл/мин. – задержка К⁺ (гиперкалиемия).

 

 

8. Уремическая кома. Определение. Патогенез. Клиника. Диагностика. Течение и исходы.

 

Определение

Состояние с отсуствием сознания и реакций на любые раздражители обусловление нарушениям кровообращение в головном мозге и/или токсическим повреждением клеток ЦНС, осложняющая течение хронического заболевание почка (ХПН)

 

Этиология и патогенез

Хроническая недостаточность почка

( н.п хр.нефрит, первичная сморщенная почка, почечнокаменной болезнь,амилоидном нефроз, пиелонефрит,полкистозные почки, опухоль почка)

Задержка азотистых шлаков (азотемия)

 

Азотемическая уремия

• Интоксикация

• Вторичная гипоксия

  Ацидоз
• Расстройства микроциркуляция
• Нарушение баланса электролитов с изменением клеточных потенциалов мембран нейроцитоз

Нарушение функции коры полушарий головного мозга, подкорковых образований и ствола мозга

 

Расстройства сознания (кома)

 

Клиника

• Развивается постепенно
• Появляются слабость, апатия, сонливость, снижение или отст. аппетита, чуство тяжесть эпигастральной области, тошнота, рвота, понос с примесью крови, запах аммиона в выдыхаемом воздухе, одышка, дыхание глубоким и редким
• В последующем- мочительный кожный зуд, носовие кровотечение, упорные рвоты с запахом аммония, олигурия при низких их относительная плотности мочи
• АД (преимущественно диастолические), тахикардия, ритм галопа, шум трения перикарда/ плеврит
• Олигурия переходит в анурию (сопор глубокая кома)

 

Диагностика

1. Обший анализ крови : анемия, лейкоцитоз, тромбоцитопения
2. Биохимический анализ крови :

• Суб/декомпенсированных метаболического ацидоза
• Повышение остаточного азота, индикана, креатинин фосфата, сульфат
• Гиперкалиемия
• Снижение натрия и калия

Анализ мочи

· Снижение относительная плотность мочи

· Протеинурия

· Микрогематурия с преобладанием выщелоченнах эритроцитов

· Цилиндурия

1. Клиника — нарушение дыхание, сухой коже, наблюдается беловатой налет из кристаллов мочевина, уринозный запах изо рта, повышение АД

 

Течение и исходы

• Развивается постепенно (нескольков часов/дней)
• Больной внезапно теряет сознание и ближайщие минуты/часов развивается все признаки глубокой коми :

ü шумное, часто стертородные дыхания ( чейна-стокса)

ü колебание АД с тенденцией понижение

ü пробуждается только под сильных звуковых/болевых раздражением

Хроническая почечная недостаточность — презентация на Slide-Share.ru 🎓

1

Первый слайд презентации: Хроническая почечная недостаточность

Изображение слайда

2

Слайд 2: Хроническая почечная недостаточность

ХПН – проявляется сочетанием нескольких симптомов Олигурия (в ряде случаев может отсутствовать) Повышенный уровень креатинина и мочевины более 3 месяцев. Присутствует всегда. Уменьшение почек Поражение органов и систем

Изображение слайда

3

Слайд 3

Эпидемиология терминальной почечной недостаточности. De Sicco J, 1999

Изображение слайда

4

Слайд 4: Терминология в ХПН

Исторически (по факту накопления мочевины в крови) ХПН называли «синдром уремии» (мочекровие) Нарушение других функций почки было неизвестно (метаболическая, эндокринная) Сегодня этот термин сохранил свое присутствие, хотя его условность очевидна.

Изображение слайда

5

Слайд 5: ХПН

Тяжесть уремии определяется: Скоростью гибели нефрона Количеством погибших нефронов До уровня СКФ 30-50% от нормы почки справляются с функциями. Клинические проявления отсутствуют. Уровень мочевины и креатинина либо нормальный, либо незначительно повышен.

Изображение слайда

6

Слайд 6: Клиническая картина ХПН

При уровне СКФ 20-35% от нормы появляется азотемия и первые клинические симптомы ХПН Любое повреждение – инфекция, обструкция мочевых путей, обезвоживание, нефротоксины – приводит к развитию уремии Уремия развивается при СКФ менее 20% от нормы. Конечная стадия болезни – результат гибели нефронов. Характерно сочетание лабораторных и клинических проявлений.

Изображение слайда

7

Слайд 7: Патофизиология системных проявлений ХПН

Токсичность сыворотки. (Обусловлена накоплением продуктов обмена белка, так как жиры и углеводы имеют конечные продукты распада CO 2 и H 2 O, выводящиеся через кожу и легкие. Продукты обмена белка выводятся только почками.

Изображение слайда

8

Слайд 8: Патофизиология системных проявлений ХПН

Мочевина – причина тошноты, потери аппетита, недомогания, головной боли. Гуанидинянтарная кислота – причина снижения активности тромбоцитарного фактора III, стойкое нарушение функции тромбоцитов Креатинин – действие, аналогичное мочевине, кроме того – прямое токсическое воздействие на эндотелий, красный костный мозг, центральную нервную систему. Средние молекулы, цитокины, факторы роста, пептидные гормоны – инсулин, глюкагон, паратиреоидный гормон – избыточное накопление и системные проявления.

Изображение слайда

9

Слайд 9: Изменения мембранного транспорта

Клетка Межклеточное пространство Норма  Na +  K +  Na +  K + Гарантируется энергоемким (рост потребления кислорода) ионным транспортом, создающим потенциал покоя.

Изображение слайда

10

Слайд 10: Изменения мембранного транспорта

При уремии под воздействием уремических токсинов ионообменный транспорт нарушается. Внутри клетки накапливается натрий. Снижается потенциал покоя Растет внутриклеточная осмолярность, чт о веде к накоплению воды в клетке, появлению внутриклеточного отека. Рост концентрации калия вне клетки.

Изображение слайда

11

Слайд 11: Изменения метаболизма

Терморегуляция – характерна гипотермия. Обусловлена подавлением ионного транспорта через клеточную мембрану. Углеводный обмен Нарушение толерантности к глюкозе Растет уровень инсулина (снижение распада в почке) Появление инсулинорезистентности. Коррекция доз инсулина у пациентов с ХПН и СД.

Изображение слайда

12

Слайд 12: Изменения метаболизма

Азотистый обмен – высокий уровень катаболизма и низкий – выведения шлаков Липидный обмен – снижение ЛПВП и рост ТГ (усиление липогенеза под влиянием инсулина) Изменение веса и состава тела. Снижение аппетита, рвота, понос – снижение ТМТ и жировой ткани. Проблема борьбы с кахексией не изучена. Необходимый суточный каллораж 35-45 ккал/кг. Содержание белка 1,2-1,4 г/кг.

Изображение слайда

13

Слайд 13: ХПН – системная болезнь

Хронический диализ предотвращает многие проблемы или уменьшает их выраженность. В этой связи уремия встречается редко.

Изображение слайда

14

Слайд 14: Нарушения водно-электролитного баланса

Натрий и вода. Умеренный избыток, приводящий к внутриклеточной гипертензии. Действия терапевта – уменьшение потребления натрия и воды, что снижает вероятность развития ХСН, АГ, асцита. Объем воды – объем диуреза + 500 мл Натрий – 1,0 г в сутки При внепочечных потерях воды – рвота, поты при высокой температуре, поносе – быстрая потеря ОЦК. Коррекция – введение воды в объеме потерь При выраженной потере ОЦК – госпитализация, так как снижение ОЦК ведет к снижению СКФ и росту уремии

Изображение слайда

15

Слайд 15: Нарушения водно-электролитного баланса

Калий. Клиническую значимость приобретают колебания калия при СКФ менее 10 мл/минуту Росте экзогенного поступления калия (калийсберегающие диуретики, переливание старой крови) Увеличение эндогенного калия – гемолиз, травма.

Изображение слайда

16

Слайд 16: Нарушения водно-электролитного баланса

Калий. При развитии олигурии всегда развивается гиперкалиемия. Действия терапевта Отмена либо крайняя осторожность при применении калийсберегающих диуретиков. Снижение дозы иАПФ Снижение дозы БАБ Контроль КЩС. Ацидоз вызывает выход калия из клетки.

Изображение слайда

17

Слайд 17: Нарушения водно-электролитного баланса

Калий Действия терапевта В/в введение глюкозо-инсулиновой смеси Прием сорбентов При сохранной СКФ и росте уровня калия всегда осуждается гиперальдостеронизм.

Изображение слайда

18

Слайд 18: Метаболический ацидоз

По мере прогрессии ХПН уменьшается выведение кислот Развивается метаболический ацидоз Гипервентиляция Снижение ФВ Венозная констрикция Рост давления в ЛА Сонливость, оглушение

Изображение слайда

19

Слайд 19: Метаболический ацидоз

Действия терапевта При верификации диагноза в/в введение 20-30 ммоль/сутки бикарбоната Консультация нефролога

Изображение слайда

20

Слайд 20: Поражение костей и нарушение фосфорно-кальциевого обмена

При ХПН развивается остеодистрофия. Типы поражения Апластическая остеопатия – исчезновение остеобластов. Al 3+ — остеомаляция. Отложение Al 3+ вдоль фронта окостенения Диализный амилоидоз. Поражаются кости, суставы, сухожилия. Характерны синдром запястного канала, поражение плечевого сустава, шейного отдела позвоночника.

Изображение слайда

21

Слайд 21: Поражение костей и нарушение фосфорно-кальциевого обмена

Поражение костей клинически проявляется у 10% до диализа. Рентгенологически выявляется у 35% больных. Ведущий клинический синдром – стойкие мучительные боли в костях, частые патологические переломы.

Изображение слайда

22

Слайд 22: Поражение костей и нарушение фосфорно-кальциевого обмена

Метастатический кальциноз. Избыток кальция приводит к возникновению кальцинатов в сосудах среднего калибра, подкожной клетчатке, суставах, миокарде, глазах, легких. Действия терапевта при выявлении изменения костей и кальцинатов: Контроль функции паращитовидных желез Снижение содержания фосфатов в рационе Совместное ведение с эндокринологом и нефрологом Отказ о препаратов с гидроокисью алюминия и магния.

Изображение слайда

23

Слайд 23: Сердечно-сосудистые осложнения

Уремическое легкое Токсическое повреждение капилляров, приводящее к отеку легких при нормальных значениях ДЛА Артериальная гипертензия Рост ОЦК Гиперренинные АГ (приобретают черты злокачественных)

Изображение слайда

24

Слайд 24: Сердечно-сосудистые осложнения

Действия терапевта Комбинированная терапия АГ с учетом СКФ – иАПФ обязательны.

Изображение слайда

25

Слайд 25: Сердечно-сосудистые осложнения

Перикардиты Редкое явление в современной клинической практике. При обнаружении всегда обсуждается угроза развития тампонады. Контроль – рентгенография грудной клетки, ЭхоКГ Коррекция — перикардиоцентез Действия терапевта — госпитализация

Изображение слайда

26

Слайд 26: Сердечно-сосудистые осложнения

Развитие и прогрессия атеросклероза. С учетом дислипидемии, АГ, нарушения углеводного обмена характерна высокая скорость развития атеросклероза Действия терапевта: Статины на максимально ранних сроках болезни

Изображение слайда

27

Слайд 27: Анемия при ХПН

Нормоцитарная нормохромная анемия Угнетение кроветворения под воздействием уремических токсинов Снижение выработки эритропоэтина ЖКК из эрозий и язв. Действия терапевта Контроль гематокрита и уровня железа При Ht менее 30% начать терапию эритропоэтином в начальной дозе 25-50 ед/кг 3 раза в неделю п/к или в/м. Контроль Ht каждые 2-4 недели. Цель – Ht — 38%. Коррекция уровня железа.

Изображение слайда

28

Слайд 28: Анемия при ХПН

Действия терапевта Лечение эритропоэтином более 6 месяцев ведет к развитию АГ в связи с усилением синтеза эндотелина. Специального лечения не разработано. Переливание крови нежелательно. Рост риска развития гепатита В, гемосидероза.

Изображение слайда

29

Слайд 29: Кровоточивость при ХПН

Спонтанные кровотечения из ЖКТ Кровоизлияния в черепную коробку, перикард. Действия терапевта Необходим мониторинг времени кровотечения. Специального лечения при его удлинении не предусмотрено. В угрожающих случаях госпитализация и переливание свежезамороженной плазмы.

Изображение слайда

30

Слайд 30: Инфекционные осложнения

Склонность к развитию инфекционных осложнений обусловлена Снижением иммунитета Склонностью к развитию катетерного сепсиса Гипертермия не характерна Действие терапевта Использование резервных А/Б с учетом нефротоксичности

Изображение слайда

31

Слайд 31: Неврологические проявления

Полинейропатия Снижение чувствительности Симптом «беспокойных ног» — неприятные ощущения, избыточные движения, паралич разгибателей стопы (свисание стопы), вялый тетрапарез. Полинейропатия – абсолютное показание для гемодиализа. Диализная деменция Предполагается интоксикация алюминием На ранних этапах характерно нарастание нервно-мышечного возбуждения – икота, мышечный спазм, мышечные подергивания.

Изображение слайда

32

Слайд 32: Неврологические проявления

Действия врача: При обнаружении симптомов направление на диализ, совместное ведение с неврологом и психиатром.

Изображение слайда

33

Слайд 33: Нарушения ЖКТ

Клинические проявления Тошнота, рвота Потеря ТМТ Кровотечения на поздних стадиях Часто рост титра АТ к HBsAg вирусу гепатита C. Действия терапевта Грамотный расчет уровня белка. При протеинурии более 1 г/сутки и СКФ 40-50% белок ≤ 0,6 г/сутки Вакцинация обязательна Применение нефромодулей в питании

Изображение слайда

34

Слайд 34: Кожные изменеия

Клинические проявления Кожный зуд – лечение не известно Уремическая пудра – кристаллы мочевины Действия терапевта Направление на диализ Направление к нефрологу для коррекции схемы диализа

Изображение слайда

35

Слайд 35: Общие принципы ведения больного с ХПН

Обучение пациента Понятие гиповолемии и ее коррекции Контроль приема NaCl Контроль потребления белка Контроль веса Понятие нефротоксичности Гигиена тела Контроль стула

Изображение слайда

36

Слайд 36: Общие принципы ведения больного с ХПН

Мониторинг Гемоглобина, гематокрита, диуреза, белка в моче, СКФ, калия, натрия, АД. Периферическая нервная система Контроль веса, уровней креатинина и мочевой кислоты Лечение АГ Комбинированная терапия с применением иАПФ

Изображение слайда

37

Слайд 37: Общие принципы ведения больного с ХПН

Инфекционные осложнения Всегда выбор резервных А/Б Ведение пациента Всегда с нефрологом по потребности с эндокринологом и неврологом.

Изображение слайда

38

Последний слайд презентации: Хроническая почечная недостаточность

Изображение слайда

Уремический мороз

Clin Kidney J. 2014 Август; 7 (4): 418–419.

Нефрология, медицинский колледж SMS, Джайпур, Раджастан, Индия

Поступила в редакцию 16 апреля 2014 г .; Принято в 2014 г. 15 мая.

Ключевые слова: хроническая болезнь почек, уремический мороз

Авторские права © Автор, 2014. Опубликовано Oxford University Press от имени ERA-EDTA. Все права защищены. За разрешениями обращайтесь по электронной почте: [email protected]. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution (http: // creativecommons.org / licenses / by-nc / 4.0 /), который разрешает некоммерческое повторное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы. По вопросам коммерческого повторного использования обращайтесь по адресу [email protected]

Полноразмерный уремический синдром хронической болезни почек (ХБП) в наши дни редко встречается из-за раннего начала заместительной почечной терапии (ЗПТ) [1, 2]. Уремический мороз является проявлением далеко зашедшей ХБП, но редко встречается из-за эффективной ЗПТ.

Мы встретили 21-летнего пациента мужского пола, доставленного к нам с жалобами на тошноту, анорексию, олигурию и недавно появившиеся изменения в сенсориях.При физикальном осмотре у него обнаружился уремический зловонный запах, шум трения перикарда, и самым поразительным физическим обнаружением был беловатый порошкообразный иней, который присутствовал по всему его телу, особенно на лице и конечностях (-). Его лабораторные исследования показали сывороточный креатинин 1635,4 мкмоль / л (18,5 мг / дл) и азот мочевины крови (АМК) 79,59 ммоль / л (218 мг / дл). Газы его артериальной крови соответствовали метаболическому ацидозу с высоким содержанием анионов.

Уремический иней на лбу.

Уремический иней на лице.

Уремический иней на верхнюю конечность.

Чтобы убедиться, что кристаллы состоят из мочевины или азотсодержащих отходов, мы взяли соскоб с инея и разбавили его физиологическим раствором, это было проверено на уровни мочевины, которые оказались сопоставимы с уровнями мочевины в сыворотке.

Ему немедленно был назначен гемодиализ, и в течение следующих 4–5 дней наблюдалось постепенное улучшение его чувствительности и других симптомов.

Уремический мороз был впервые описан Хиршпрунгом в 1865 г. [3] и, как уже упоминалось, сегодня встречается очень редко.Исследование Удайкумара и др. . [4] по дерматологическим изменениям при ХБП показали, что частота уремического инея составила 3%. Когда уровень АМК высок, концентрация мочевины в поте значительно увеличивается. Испарение пота с высокой концентрацией мочевины приводит к кристаллизации мочевины и отложению ее на коже. Иней представляет собой белый или желтоватый налет кристаллов мочевины на области бороды и других частях лица, шеи и туловища [1, 2]. Это происходит из-за эккринного отложения кристаллов мочевины на поверхности кожи пациентов с тяжелой уремией.Как кожное проявление, уремический иней следует дифференцировать от ретенционного кератоза, экземы и поствоспалительного шелушения [1]. Однако наличие в анамнезе терминальной стадии почечной недостаточности и белых, рыхлых, кристаллических характеристик уремического инея может облегчить его диагностику.

Заявление о конфликте интересов

Не объявлено.

Ссылки

2. Удаякумар П., Баласубраманян С., Рамалингам К.С. Кожные проявления у пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.Индийский J Dermatol Venereol Leprol. 2006. 72: 119–125. [PubMed] [Google Scholar] 3. Пол-Родригес М.М., Ваннер М., Бхат П. Уремический мороз у тяжелобольного пациента. Kidney Int. 2008; 73: 790. [PubMed] [Google Scholar]

Роль активированного угля в снижении уровня мочевины, креатинина и фосфора в крови — полный текст

В последние годы хроническая болезнь почек (ХБП) стала всемирной проблемой общественного здравоохранения.

Основными факторами, влияющими на прогноз пациентов с хронической болезнью почек, являются ее осложнения, включая сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, недоедание, воспаление, синдром атеросклероза и анемию.

Накопление уремических токсинов, таких как индоксилсульфат и пара-крезилсульфат, вовлечено в прогрессирование почечной недостаточности и сердечно-сосудистых заболеваний.

Для многих пациентов хроническая болезнь почек (ХБП) представляет собой прогрессирующее состояние, характеризующееся ухудшением функции почек, что в конечном итоге приводит к терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН), и многие пациенты отказываются от начала хронического гемодиализа.

Терапевтические подходы, снижающие уровень уремических токсинов, являются рациональным методом подавления этого прогрессирования.

Было проведено множество исследований, направленных на поиск альтернатив хроническому гемодиализу либо по экономическим, либо по психологическим причинам, особенно у пожилых пациентов, например:

• Гуммиарабик для лечения и улучшения почечной дисфункции и терминальной стадии почечной недостаточности
• кожа как выделительный корень для мочевины, усиление потоотделения потовых желез может поддерживать функцию почек, выводя из организма большое количество того, что почки выделяют естественным путем.
• Угольный адсорбент для перорального применения снижает уровень индоксилсульфата в сыворотке крови за счет адсорбции индола, превращенного из пищевого триптофана, в желудочно-кишечном тракте, снижая уровень креатинина и мочевины в сыворотке.

В этом исследовании будут рассмотрены клинические данные, подтверждающие роль перорального активированного угля в дозе 30 г / день в замедлении прогрессирования ХБП.

В этом исследовании будет проведено испытание с использованием сухих семян (например, чечевицы) в качестве абсорбента для уремических токсинов, сравнивая его действие с эффектом перорального активированного угля.

Идентификация ABCG2 как экспортера уремического токсина, индоксилсульфата у мышей и как решающего фактора, влияющего на прогрессирование ХБП

Химические вещества

Калийная соль индоксилсульфата, АТФ, аденозинмонофосфат (АМФ), динатриевая соль креатинфосфата и тетрафосфатфосфатная соль креатинфосфата тип I из мышц кролика были получены от Sigma Aldrich (St.Луис, Миссури). Калиевая соль d4-IS была приобретена у Toronto Research Chemicals (Северный Йорк, Канада). Аденин, гиппуровая кислота и креатинин были получены от Wako Pure Chemical Industries (Осака, Япония). Все другие использованные химические вещества были коммерчески доступны и имели чистоту для реагентов или аналитическую чистоту.

Экспериментальные животные В этом исследовании использовались

мышей WT и Abcg2 -нокаутные мыши (FVB.129P2-Abcg2, Taconic, Hudson, NY) с фоном FVB, которые были описаны в нашем предыдущем отчете ⁸ .Мышей содержали в клетках для животных с регулируемой температурой и влажностью с 12-часовым циклом темнота / свет и свободный доступ к воде и корму для животных (FR-1, Funabashi-Farm, Chiba, Japan). Все эксперименты на животных проводились после одобрения Комитета по изучению животных Токийского университета и проводились в соответствии с заявлением местных властей.

Анализ выживаемости модельных мышей с аденин-индуцированным хроническим заболеванием почек

Модельные мыши с аденин-индуцированной ХЗП были сконструированы в соответствии с ранее описанными методами ¹¹ .Вкратце, самцов мышей WT и KO в возрасте примерно семи недель кормили порошковой диетой FR-1 с добавлением 0,2% (мас. / Мас.) Или 0% аденина. Затем выживаемость мышей WT и KO, получавших 0,2% (мас. / Мас.) Аденинсодержащей диеты (мыши WT-CKD (n = 12) и мыши KO-CKD (n = 12), соответственно) или диету без аденина. (За мышами WT-Normal (n = 6) и мышами KO-Normal (n = 6), соответственно) наблюдали до 57 дней после начала исследуемой диеты. Показатели выживаемости были проанализированы с использованием метода Каплана-Мейера, в котором были цензурированы случаи смерти от непочечных причин.В течение периода наблюдения примерно каждые 5 дней брали образцы крови из яремной вены для контроля концентрации уремических токсинов в плазме.

Комплексный анализ анионных соединений в плазме мышей

Мы провели комплексный анализ анионных соединений в плазме мышей KO и WT, получавших аденин-содержащую диету в течение 26 дней. Масс-спектрометр Thermo Scientific Q Exactive Orbitrap (ThermoFisher Scientific K.K., Иокогама, Япония) в сочетании с системой быстрого разделения DIONEX Ultimate 3000 (ThermoFisher Scientific K.К.).

После осаждения белка четырьмя объемами метанола аликвоты очищенных образцов плазмы объемом 2 мкл разделяли на колонке Syncronis aQ (5 мкм, 2,1 × 100 мм, ThermoFisher Scientific K.K.). Разделение проводили в режиме элюирования с линейным градиентом 0,1% муравьиной кислоты в воде (растворитель A) и 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле (растворитель B) при скорости потока 0,3 мл / мин. Программа градиента кратко изложена в дополнительной таблице S3. Температура колонки была установлена ​​на 40 ° C, и ионизация была выполнена с использованием нагретого электрораспылительного ионизационного зонда в режиме отрицательных ионов в соответствии с нашим предыдущим исследованием ²⁹ .Все образцы плазмы анализировали в двух экземплярах.

Обнаружение проводили с использованием масс-спектрометра Q Exactive Orbitrap, контролируемого с помощью программного обеспечения Excalibur (ThermoFisher Scientific K.K.), и точные массы были рассчитаны с помощью программы Qualbrowser (ThermoFisher Scientific K.K.). Полное сканирование МС выполняли в режиме сбора полного спектра с диапазоном сканирования m / z 100–500. Масс-спектры анализировали с использованием программного обеспечения SIEVE версии 2.1 (ThermoFisher Scientific K.K.), и были выбраны пики ионов, удовлетворяющие следующим критериям: (1) интенсивность сигнала> 500000; (2) коэффициент вариации интенсивности сигнала внутри анализа ниже 30%; и (3) интенсивность сигнала в плазме KO-CKD выше более чем в 2 раза.В 5 раз по сравнению с плазмой WT-CKD. Затем наблюдаемые точные массы выбранных ионных пиков сравнивались с массами теоретических моноизотопных масс 15 небольших (MW <500) уремических токсинов, концентрации которых в плазме крови, как сообщалось, были увеличены более чем в десять раз у пациентов с уремией по сравнению со здоровыми. контролирует ¹² .

Анализ транспорта везикул

Мембранные везикулы получали из клеток HEK293A, инфицированных усиленным зеленым флуоресцентным белком (EGFP) или Myc ABCG2 человека, экспрессирующим аденовирус, как описано ранее ³⁰ .Анализ транспорта везикул выполнялся с использованием техники быстрой фильтрации ^6,29,31 (подробный протокол см. В дополнительной информации онлайн).

Количество субстрата (индоксилсульфат, гиппуровая кислота и креатинин), поглощенного везикулами, измеряли с помощью ЖХ-МС / МС. Активность поглощения рассчитывали согласно следующему уравнению: активность поглощения [мкл / мин / мг белка] = (количество субстрата, поглощенного везикулами [пмоль / мг белка]) / (концентрация субстрата в буфере [мкМ] × время инкубации ( 5 мин])).

АТФ-зависимое поглощение субстратов рассчитывали путем вычитания активности поглощения в отсутствие АТФ из активности поглощения в присутствии АТФ.

Чтобы исследовать зависящий от концентрации перенос индоксилсульфата, был проведен анализ транспорта везикул с различными концентрациями индоксилсульфата (0,03, 0,1, 0,3, 1, 3 и 10 мМ). Скорость поглощения индоксилсульфата определяли путем деления количества индоксилсульфата, поглощенного везикулами, на время инкубации (5 мин), и рассчитывали скорость поглощения, зависящего от АТФ, путем вычитания скорости поглощения в отсутствие АТФ из поглощения. активность в присутствии АТФ.Результаты были подогнаны к кинетике Михаэлиса-Ментен для оценки значений K _m и V _max .

Кинетический анализ d4-IS у мышей KO и WT с аденин-индуцированной ХБП

Для исследования in vivo кинетики индоксилсульфата у мышей KO и WT с аденин-индуцированной ХБП мы использовали d4-IS, чтобы различать вводимый и эндогенный индоксилсульфат. Для кинетического исследования использовали мышей KO и WT, получавших аденинсодержащую диету в течение 25-30 дней.

После анестезии уретаном внутривенно вводили d4-IS (3,3 нмоль / г) и брали образцы крови из яремной вены через 1, 5, 15, 30, 60 и 90 минут после введения. Все образцы крови центрифугировали в течение 10 минут при 20000 g, 4 ° C сразу после отбора и хранили при -80 ° C до анализа. Концентрации d4-IS в плазме измеряли, как описано ниже, и рассчитывали t _1/2 и AUC _inf (подробности см. В дополнительной информации).

Для исследования экскреции d4-IS с желчью и мочой пузырный проток был перевязан, а желчный проток канюлирован с помощью тефлонового катетера (UT-03, Unique Medical) под уретановой анестезией. Образцы желчи собирали в течение 30 минут и мышей умерщвляли. Образцы мочи собирали непосредственно из мочевого пузыря с помощью иглы 25 G для оценки экскреции d4-IS с мочой. Образцы желчи и мочи взвешивали и подвергали анализу d4-IS. Кумулятивное количество неизмененного d4-IS, выделяемого с мочой и желчью, рассчитывали путем умножения концентрации d4-IS на объем образца.Данные были представлены в процентах от дозы.

Кишечную экскрецию d4-IS исследовали в соответствии с ранее описанным методом кишечной перфузии ⁸ . Вкратце, мышей анестезировали уретаном и впоследствии канюлировали полиэтиленовой трубкой (SurFlow-Flash 16 G × 2 дюйма, Терумо, Токио, Япония) в верхнюю двенадцатиперстную кишку и среднюю тощую кишку для создания кишечной петли в верхней половине кишечника. После удаления кишечного содержимого путем медленной инфузии физиологического раствора и воздуха, физиологический раствор вводили в кишечную петлю, и оба конца петли закрывали шприцами на 30 мин после внутривенного введения d4-IS.Затем с помощью шприцев собирали физиологический раствор в петле и измеряли концентрации d4-IS. Кумулятивная кишечная экскреция d4-IS была рассчитана на основе следующего уравнения и представлена ​​как процент от дозы: Кумулятивная кишечная экскреция d4-IS [нмоль] = концентрация d4-IS в кишечной петле [мкМ] × объем оттока буфера в кишечной петле. [мл] × (длина всего тонкого кишечника [см]) / (длина кишечной петли [см]).

Кажущийся клиренс d4-IS с мочой, желчью и кишечником был рассчитан путем деления кумулятивного количества d4-IS, выделяемого каждым путем в течение 0–30 минут, на AUC d4-IS в плазме за тот же период времени, который составлял рассчитывается по правилу трапеций.

Определение уровней индоксилсульфата, d4-IS, гиппуровой кислоты и креатинина в биологических образцах

Система ЖХ-МС / МС, состоящая из прибора ACQUITY UPLC ^® , соединенного с трехквадрупольным МС Xevo TQ-S / Систему МС (Waters Corp., Милфорд, Массачусетс) использовали для измерения концентраций индоксилсульфата, d4-IS, гиппуровой кислоты и креатинина в биологических образцах.

После добавления внутреннего стандарта (лабеталол для креатинина и пенициллин G для индоксилсульфата, d4-IS и гиппуровая кислота) образцы очищали осаждением белка четырьмя объемами метанола и аликвотами 5–10 мкл прозрачного раствора. супернатант подвергали анализу LC-MS / MS.В некоторых случаях образцы перед инъекцией разбавляли или концентрировали. Хроматографические условия и программы градиента суммированы в дополнительной таблице S4, и аналиты контролировались в режиме мониторинга множественных реакций (MRM). Параметры мониторинга (m / z ионов-предшественников и продуктов, режим ионизации и время удерживания) показаны в дополнительной таблице S5. Анализ пиков выполняли с использованием программного обеспечения MassLynx NT версии 4.1 (Waters Corp.).

Статистический анализ

Различия в показателях выживаемости сравнивали с использованием лог-рангового теста.Непарный тест Стьюдента t и тест Стьюдента-Ньюмана-Кеулса после неповторного дисперсионного анализа использовали для одиночных и множественных сравнений, соответственно. На протяжении всего исследования значение P <0,05 считалось статистически значимым.

Электролитные и кислотно-основные нарушения при хронической болезни почек и терминальной стадии почечной недостаточности — FullText — Blood Purification 2017, Vol. 43, № 1-3

Аннотация

Почки играют ключевую роль в регуляции электролитного и кислотно-щелочного баланса.При прогрессирующей потере функции почек неизбежно возникают нарушения электролитов и кислотно-щелочного баланса, что приводит к плохим результатам для пациентов. Поскольку хроническая болезнь почек (ХБП) стала всемирной эпидемией, медицинские работники все чаще сталкиваются с такими проблемами. Адекватная диагностика и лечение минимизируют осложнения и потенциально могут спасти жизнь. В этом обзоре мы обсуждаем текущее понимание процесса болезни, клинические проявления, стратегии диагностики и лечения, объединяя современные знания в этой области.Хотя электролитные и кислотно-щелочные нарушения являются важными причинами заболеваемости и смертности у пациентов с ХБП и терминальной стадией почечной недостаточности, их можно эффективно лечить за счет своевременного принятия комбинированных профилактических мер и фармакологической терапии. Захватывающие достижения и несколько предстоящих испытаний результатов предоставят дополнительную информацию для руководства лечением и улучшения результатов для пациентов.

© 2017 S. Karger AG, Базель

---

Введение

Хроническая болезнь почек (ХБП) стала глобальной эпидемией с предполагаемой распространенностью 14% в США и 5-15% во всем мире [1,2].Это связано с повышенным риском неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, прогрессированием до терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН) и снижением выживаемости. Поскольку почки играют центральную роль в регулировании жидкостей организма, электролитов и кислотно-щелочного баланса, ХБП и ТПН предсказуемо приводят к множественным нарушениям, включая гиперкалиемию, метаболический ацидоз и гиперфосфатемию, которые, в свою очередь, приводят к серьезным осложнениям, включая истощение мышц и костей. -минеральное нарушение, кальцификация сосудов и смертность.Хотя у пациентов с ТПН некоторые нарушения можно исправить с помощью заместительной почечной терапии, существующие методы диализа далеки от идеала. В этом обзоре мы обсуждаем текущее понимание процесса заболевания, диагностики и стратегий лечения в областях электролитной и кислотно-щелочной регуляции, относящейся к ХБП и ТПН, с особым акцентом на дискалиемию, ацидоз и нарушение минеральных костей (MBD).

Калиевые расстройства

Калий (K) является наиболее распространенным внутриклеточным катионом, при этом> 98% общего содержания K в организме находится внутриклеточно и <2% внеклеточно.Крутой трансклеточный градиент K, генерируемый энергозависимым (Na-K-ATPase) способом, жизненно важен для поддержания потенциала клеточной мембраны и множества клеточных функций. Почки, в ответ на повышение уровня калия в сыворотке крови, альдостерона, дистального почечного канальцевого поступления натрия (Na) и канальцевого потока жидкости, выделяют 98% суточного потребления калия и являются органами, которые играют важную роль в поддержании гомеостаза калия. ХБП и ХПН неизбежно приводят к нарушениям К и повышенному риску неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и смертности [3].

Гиперкалиемия

Гиперкалиемия — одно из наиболее распространенных и опасных для жизни электролитных нарушений при ХБП и ХПН [4]. Он становится все более распространенным по мере развития ХБП [5,] [6]. Гиперкалиемия условно классифицируется на легкую (5,1- <6 ммоль / л), умеренную (6- <7 ммоль / л) и тяжелую (≥7 ммоль / л) [7]. Диагноз гиперкалиемии должен быть подтвержден, чтобы исключить псевдогиперкалиемию, которая может быть вызвана неправильной техникой флеботомии, гемолизом в пробирке, тромбоцитозом и лейкоцитозом [8].Хотя гиперкалиемия в первую очередь вызвана снижением функции почек, гиперкалиемия также может быть вызвана или усугублена (1) транс-клеточным сдвигом из-за дефицита инсулина, минерального метаболического ацидоза и разрушения тканей (гемолиз, рабдомиолиз, лизис опухоли и ишемия тканей), (2) высокое потребление калия (обычно у пациентов с хронической почечной недостаточностью) и (3) вызванные приемом лекарств дефекты почечной экскреции калия, чаще всего ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), антагонисты минералокортикоидных рецепторов, сберегающие калий диуретики и ингибиторы кальциневрина.Пациенты с диабетом и ХБП также подвержены риску развития гиперкалиемии из-за гипоренинемического гипоальдостеронизма (почечный канальцевый ацидоз 4 типа).

Клинические проявления гиперкалиемии широко варьируются от неспецифической мышечной слабости до парестезии, паралича, сердечной аритмии и остановки сердца. Решающее значение имеют сердечные проявления гиперкалиемии. Гиперкалиемия снижает трансмембранный градиент K и может вызвать множественные электрокардиографические изменения, включая пиковые зубцы T, удлинение интервала PR, потерю зубцов P и расширение комплекса QRS [9].Однако следует отметить, что сама ЭКГ нечувствительна к выявлению гиперкалиемии. У пациентов с ХБП может быть тяжелая гиперкалиемия без каких-либо проявлений на ЭКГ [10]. У пациентов с имплантированным кардиовертером / дефибриллятором тяжелая гиперкалиемия может изменить порог срабатывания устройства, что приведет к заниженной или избыточной чувствительности и возникновению неадекватного электрошока [11].

Другой все более распространенный и сложный сценарий — невозможность использовать многие потенциально спасающие жизнь методы лечения пациентов с ХБП из-за гиперкалиемии.Убедительным примером является использование ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостерона (РААС). Имеются убедительные доказательства, подтверждающие пользу ингибиторов РААС при сердечной недостаточности, остром коронарном синдроме, ХБП и диабетической нефропатии; тем не менее, гиперкалиемия часто ограничивает их использование. Исследование базы данных (n = 205 108) пациентов, принимавших ингибиторы РААС, показало, что ингибиторы РААС были отменены у 16-18% пациентов из-за гиперкалиемии, связанной с приемом лекарств. Среди тех, кто прекратил прием ингибиторов РААС, уровень смертности был в три раза выше, чем среди тех, кто продолжал лечение [12].

До недавнего времени терапевтические возможности гиперкалиемии ограничивались диетой с низким содержанием калия, прекращением приема ингибиторов РААС и назначением петлевых или тиазидных диуретиков и перорального полистиролсульфоната натрия (полимера, который обменивает Na на K, кальций, аммоний и магний ( Mg) [13]). Хотя в 1958 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило использование полистиролсульфоната натрия для лечения гиперкалиемии, в исследованиях на людях или животных не было показано, что он увеличивает потерю калия с калом. Недавнее рандомизированное контролируемое исследование показало снижение калия в когорте пациентов с ХБП (n = 33) с легкой гиперкалиемией [14].Сообщалось о смертельном некрозе и перфорации толстой кишки при его применении [15].

Патиромер — это новый калия-понижающий агент, неабсорбируемый сорбитолсодержащий кальций-K-обменный полимер, который связывает K в основном в толстой кишке [16]. У здоровых людей патиромер демонстрирует дозозависимое снижение содержания калия, натрия, фосфата и магния в моче, что согласуется с повышенным связыванием этих ионов в кишечнике. Он, напротив, увеличивает выведение кальция с мочой, отражая его способность высвобождать кальций [22].Начало действия — 7 ч. Исследование OPAL-HK [17] продемонстрировало достижение нормокалиемии после 4 недель лечения патиромером у 76% пациентов с гиперкалиемической ХБП 3 и 4 стадии (n = 237), получавших ингибиторы РААС. В исследовании AMETHYST-DN [18] с участием пациентов 3 и 4 стадии ХБП (n = 306), принимавших ингибиторы РААС с диабетом и гиперкалиемией, значительное снижение калия было достигнуто при применении патиромера на 4 неделе, а эффект сохранялся в течение 52 недель во время лечения. Основными побочными эффектами были запор легкой и средней степени тяжести (11%) и легкая гипомагниемия (3%).В дополнение к снижению K, лечение патиромером было связано со значительным снижением сывороточного альдостерона и артериального давления [19]. Таким образом, патиромер может оказывать долгосрочное защитное действие на органы за счет снижения уровня альдостерона [20,21]. Патиромер получил одобрение FDA во второй половине 2015 года для лечения гиперкалиемии у недиализных пациентов с ХБП в неострых условиях. Он выпускается в виде порошка (в трех дозах: 8,4, 16,2 и 25,2 г) с максимальной рекомендуемой дозой 25,2 г в день. Что касается риска лекарственного взаимодействия, его прием следует отделять> 6 часов от приема других лекарств.

ZS-9, циклоцилат циркония натрия, является еще одним новым агентом, снижающим калий. Это обменник Na-K, который улавливает K по всему желудочно-кишечному тракту. Действие наступает через 2 часа [23,24]. В исследовании HARMONIZE пациенты с гиперкалиемией (n = 258) получали 10 г ZS-9 (3 раза в день). Девяносто процентов из них достигли нормокалиемии со средним временем нормализации 2,2 часа [24]. В рандомизированной фазе того же исследования, 5, 10 и 15 г в день или плацебо в течение всего 28 дней, уровень K был значительно снижен при всех трех дозах по сравнению с плацебо.У 6% пациентов, получавших 10 г, и у 14% пациентов, получавших 15 г, развились периферические отеки. ZS-9 еще не получил одобрения FDA. Учитывая относительно быстрое начало его гипокалиемического действия, он может оказать положительное влияние на неотложную помощь при гиперкалиемии.

И патиромер, и ZS-9 обещают контролировать интердиалитическую гиперкалиемию. В недавнем экспериментальном исследовании патиромер, применявшийся у шести гемодиализных пациентов, оказался эффективным в снижении интердиалитической гиперкалиемии [25].При тяжелой гиперкалиемии, не поддающейся лечению, диализ остается наиболее эффективным методом лечения.

Гипокалиемия

Гипокалиемия не менее опасна, но у пациентов с ХБП встречается реже, поскольку нарушение выведения калия почками обычно приводит к гиперкалиемии. Однако у пациентов с ХБП может развиться гипокалиемия из-за потери калия в желудочно-кишечном тракте из-за диареи или рвоты или из-за потери калия почками из-за несберегающих калия диуретиков. Дефицит калия усиливает пагубное влияние избытка натрия (наблюдается у пациентов, соблюдающих обычную западную диету).Совпадающие данные указывают на патогенную роль сочетания высокого содержания натрия в организме и низкого содержания калия в развитии гипертонии и сердечно-сосудистых осложнений, связанных с гипертензией [26]. Более того, K способен оказывать защитное действие на сосуды независимо от его антигипертензивного действия [27]. Острая гипокалиемия может вызвать паралич, кишечную непроходимость и сердечную аритмию. Управление включает пополнение K и тщательный мониторинг.

Гипокалиемия также может возникать у диализных пациентов, в основном из-за воздействия диализата с низким содержанием K (≤2 K).Постдиализная гипокалиемия связана с опасными для жизни сердечными аритмиями и внезапной сердечной смертью. Последний является основной причиной смерти диализной популяции, на которую приходится 25% всех причин смертности и 67% всех сердечных смертей [28,29]. Восприимчивость к сердечно-сосудистым событиям, вызванным гипокалиемией, может быть связана с основными сердечно-сосудистыми заболеваниями, встречающимися у большинства пациентов с ТПН [28,30].

Диализ, особенно с диализатом с низким содержанием K, предсказуемо вызывает большой трансмембранный сдвиг K, который считается основным фактором возникновения сердечных событий.Низкий K диализата и удаление большего объема были связаны с более высокой частотой фибрилляции предсердий и более высокой частотой преждевременных сокращений желудочков [31]. В исследовании «случай-контроль» с участием диализных пациентов (n = 43000) воздействие диализата K <2 мэкв / л удваивало риск внезапной остановки сердца независимо от уровня K до диализа [32]. Аналогичным образом, в анализе результатов диализа и моделей практики (DOPPS) у пациентов, находящихся на гемодиализе (n = 37 765) в 12 разных странах, использование диализата с низким содержанием K (1 или 2-2.5 K) был независимо связан с более высоким риском внезапной сердечной смерти и смертности от всех причин по сравнению с использованием диализата с более высоким K (≥3 K мэкв / л) [33]. Другие способствующие факторы включают длительный (2 дня) междиализный интервал [34,] [35], быстрое и большое удаление жидкости, низкий уровень кальция и магния в диализате [33,36]. Текущие рекомендации заключаются в использовании диализата ≥3K для пациентов с преддиализным уровнем K сыворотки <5 ммоль / л [33]. Однако у пациентов с преддиализной гиперкалиемией (K> 5,5 мэкв / л) по-прежнему используется диализат с более низким содержанием K.Проблема заключается в том, чтобы сбалансировать необходимость лечения гиперкалиемии перед диализом и предотвращения гипокалиемии после диализа. Различные стратегии, такие как профилирование K [37], более длительный и более частый диализ и контроль интердиализной гиперкалиемии с помощью патиромера / ZS-9, могут быть изучены как потенциальные способы минимизировать связанную с диализом гипокалиемию и ее осложнения.

Метаболический ацидоз

В физиологических условиях почечные канальцы реабсорбируют ~ 4 500 ммоль профильтрованного бикарбоната ежедневно.Кроме того, почечные канальцы вырабатывают ~ 80 мЭкв, чтобы нейтрализовать дневную чистую выработку кислоты у взрослого человека нормального размера. Почки также обладают большой способностью выводить излишки кислоты за счет образования аммиака (NH ₃ ) и выделения (NH ₄ ⁺ ). При снижении функции почек способность к сохранению и генерации бикарбонатов снижается, в то время как чистая выработка эндогенной кислоты при ХБП остается неизменной, что приводит к возникновению ацидоза [38]. Уменьшение количества функционирующих нефронов при ХБП также снижает способность почек выводить избыток кислоты (в форме NH ₄ ⁺ посредством образования аммиака [38,39]).Примечательно, что каждый остаточно функционирующий нефрон, однако, подвергается гипертрофии и компенсаторно генерирует большое количество NH ₃ [40,41]. Исследования показали повышенную экспрессию NH ₃ / NH ₄ ⁺ транспортеров RHCG и RHDG на апикальной и базолатеральной мембранах почечных канальцев [40]. Последующее увеличение внутрипочечного NH ₃ / NH ₄ ⁺ может активировать путь комплемента, ведущий к тубулоинтерстициальному воспалению и травмам [42].Избыток кислоты также увеличивает выработку эндотелина-1 и альдостерона [43,44], ускоряя прогрессирование ХБП [38,45,46,47].

Клинически метаболический ацидоз считается присутствующим, когда уровень бикарбоната в сыворотке падает ниже 22 ммоль / л. При поперечном анализе исходных данных когортного исследования хронической почечной недостаточности у пациентов с ХБП 2-4 стадии (n = 3900) распространенность бикарбоната сыворотки <22 ммоль / л составила 17,3% в целом, 7, 13 и 33% для 2, 3 и 4 стадии ХБП соответственно [48].

Известно, что метаболический ацидоз не только способствует прогрессированию ХБП, но и вызывает катаболизм белков, мышечное истощение, деминерализацию костей, резистентность к инсулину, нарушение секреции гормона щитовидной железы и гормона роста, обострение накопления β2-микроглобулина [49,50] и повышение смертности [46]. , 51]. Недавнее исследование пациентов с ХБП (n = 1065) со средней скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) 37,6 мл / мин / 1,73 м ² , за которыми наблюдали в течение 4,3 года, показало, что более низкая экскреция аммиака с мочой (чистый положительный кислотный баланс) была связана с более быстрое снижение СКФ и прогрессирование ХБП до ТПН (HR 1.82 с 95% доверительным интервалом 1,06–3,13) [38]. В мультиэтническом исследовании атеросклероза с участием участников с расчетной СКФ (рСКФ) (> 60 мл / мин / 1,73 м ² ) более низкий уровень бикарбоната <21 ммоль / л по сравнению с бикарбонатом 23-24 ммоль / л был связан с ускоренное снижение функции почек (снижение рСКФ> 5% в год) [52]. В совокупности метаболический ацидоз связан с ускоренным прогрессированием ХБП и повышенной смертностью от всех причин.

Благоприятные эффекты коррекции ацидоза были отмечены в нескольких исследованиях [42,53,54,55].Phisitkul et al. [55] также продемонстрировали снижение экскреции эндотелина-1 и N-ацетил-бета-D-глюкозаминидазы (маркер тубуло-интерстициального повреждения) в моче и замедление прогрессирования ХБП при пероральном приеме щелочи (цитрата натрия) у пациентов с ХБП. В одном слепом исследовании с участием 20 пациентов с ХБП (рСКФ 15–45 мл / мин / 1,73 м ² ) с бикарбонатом сыворотки 20–24 ммоль / л пероральный прием NaHCO ₃ улучшил мышечную силу нижних конечностей [56]. Рекомендации KDIGO 2012 г. рекомендовали пероральный NaHCO ₃ для пациентов с ХБП с NaHCO ₃ <22 ммоль / л [57].Интересно, что Goraya et al. [58] показали положительный эффект перорального приема NaHCO ₃ или диетической щелочи (фрукты и овощи) в сохранении функции почек в когорте пациентов с ХБП 3 стадии с сохраненным уровнем NaHCO ₃ (22-24 ммоль / л), что позволяет предположить потенциальная выгода при ранней оптимизации диеты.

Верхний целевой уровень бикарбоната сыворотки для пациентов с ХБП не установлен. В различных исследованиях использовались разные целевые уровни бикарбоната в сыворотке. Соответствующий верхний целевой показатель важен, поскольку исследования показали U-образную связь между смертностью и бикарбонатом сыворотки, при этом повышенный уровень бикарбоната сыворотки (> 26 ммоль / л) связан с повышенным риском смертности [51,59].В настоящее время проводится несколько рандомизированных клинических испытаний, оценивающих влияние NaHCO ₃ на функцию почек, частоту ХЗП, смертность, маркеры метаболизма костной ткани, силу мышц и качество жизни [60,61,62]. Результаты этих испытаний прояснят эффекты перорального бикарбоната, а также соответствующие целевые уровни бикарбоната верхней сыворотки.

Большинство клинических данных, связанных с ацидозом, получены от пациентов с ХБП, а не конкретно от диализных пациентов. Учитывая известную патобиологию ацидоза, мы ожидаем аналогичного негативного воздействия на заболеваемость и смертность у диализных пациентов.Уникальным аспектом пациентов, находящихся на гемодиализе, является подверженность значительным колебаниям кислотно-основного статуса с каждым эпизодом диализа, от различной степени преддиализного ацидоза до алкалоза, быстро корректируемого диализом. Сильное колебание pH за короткий период в 3-4 часа может привести к множеству побочных эффектов. Резкое повышение pH крови (с 37 ммоль / л бикарбоната в диализате) может вызвать гиповентиляцию из-за угнетения центрального дыхательного центра, резкое сокращение тканей O ₂ доставку из-за сужения сосудов и сдвига гемоглобина влево-O ₂ кривая диссоциации и резкое снижение ионизированного кальция, приводящее к слабости диафрагмальных мышц.Более того, связывание эндогенной кислоты бикарбонатом может вызывать быстрое накопление CO ₂ и парадоксальный внутриклеточный ацидоз, приводящий к множественным дефектам клеточной функции. В исследовании DOPPS пациентов, находящихся на гемодиализе в центре (n = 17 031), использование диализата с более высоким содержанием бикарбоната было связано с более высокой смертностью с расчетным HR на 1,08 / 4 мЭкв / л более высоким содержанием бикарбоната диализата (95% ДИ 1,01–1,15) [ 63]. Взятые вместе, преддиализный ацидоз и быстрая коррекция ацидоза до диапазона алкалоза с помощью диализа могут отрицательно повлиять на исход пациента.Профилирование бикарбоната во время гемодиализа или дифференцированного бикарбонатного диализата может минимизировать большое кислотно-щелочное колебание. Для изучения этих потенциальных стратегий необходимы дальнейшие исследования.

Нарушения метаболизма костных минералов

Метаболизм костных минералов и кальций-фосфорный гомеостаз включают сложное взаимодействие между почками, кишечником, костями и паращитовидными железами. Метаболизм включает паратироидный гормон (ПТГ), рецепторы витамина D и витамина D, фактор роста фибробластов-23 (FGF23), рецепторы Клото и кальций-чувствительные рецепторы.Поскольку регулируемое выведение кальция и фосфата осуществляется в основном почками, почечная недостаточность неизбежно вызывает нарушения обмена костной ткани и, в большинстве случаев, кальцификации мягких тканей и сосудов, что приводит к увеличению смертности. Эту триаду лабораторных аномалий, костного заболевания и кальцификации мягких тканей собирательно называют МБД [64].

Фосфор в сыворотке может оставаться нормальным у большинства пациентов с ХЗП с рСКФ> 40 мл / мин / 1,73 м ² из-за повышающей регуляции ПТГ и FGF23 и сопутствующего ингибирования реабсорбции фосфата в проксимальных канальцах [65,66].По мере прогрессирования ХБП экскреторная способность почек истощается, и возникает гиперфосфатемия [65,66,67].

Гиперфосфатемия, вызванная ПТГ, вызывает повышенный метаболизм костной ткани и способствует развитию кистозного фиброзного остеита и остеомаляции. Что еще более важно, гиперфосфатемия способствует остео-хондрогенной трансформации и апоптозу гладкомышечных клеток сосудов, а также накоплению и минерализации коллагенового матрикса стенок сосудов [68,69,70]. Крупные когортные исследования последовательно показали, что гиперфосфатемия связана с кальцификацией сосудов [71], прогрессированием ХБП [72] и повышенным риском сердечно-сосудистых событий и смертности [73,74,75].В метаанализе 2015 г. 12 когортных исследований недиализных пациентов с ХБП (n = 25 500) наблюдалась независимая связь гиперфосфатемии с риском прогрессирования и смертности ХБП [76]. В совокупности связь сывороточного фосфора с сердечно-сосудистыми событиями и смертностью начинается при высоком нормальном диапазоне фосфора [77,78,79] и встречается у пациентов на всех стадиях ХБП [80,81], а также у пациентов в критическом состоянии с острое повреждение почек, требующее диализа [75]. Однако причинно-следственная связь между гиперфосфатемией и прогрессированием и смертностью от ХБП еще предстоит установить.

Вторичный гиперпаратиреоз развивается у пациентов с ХБП и ТПН из-за гиперфосфатемии, гипокальциемии, дефицита 1,25 (OH) ₂ витамина D, устойчивости скелета к витамину D и снижения экспрессии рецепторов, чувствительных к кальцию [82]. Помимо уменьшения реабсорбции фосфора в проксимальных канальцах и увеличения реабсорбции кальция в дистальных отделах, ПТГ увеличивает почечную экспрессию 1α-гидроксилазы и подавляет инактивирующий фермент 24α-гидроксилазу, что приводит к чистому увеличению образования 1,25 (OH) ₂ витамина D [83,84,85].ПТГ увеличивает метаболизм костной ткани за счет активации как остеокластов, так и остеобластов, а эффекты опосредуются лигандом RANK и белком-приманкой остеопротегерином [82]. Поражение костной ткани при ХБП-МБД широко варьирует от состояния с высоким метаболизмом костной ткани (кистозно-фиброзный остит) из-за чрезмерного повышения уровня ПТГ до низкого уровня обмена, адинамического состояния, часто возникающего из-за чрезмерного подавления ПТГ. Комбинированное повышение уровня ПТГ, кальция и фосфора в уремической среде создает предпосылки для развития высокофатальной кальцифицирующей уремической артериолопатии (кальцифилаксии) [86].

1,25 (OH) ₂ витамин D увеличивает всасывание кальция и фосфора в кишечнике и способствует минерализации костей. Кроме того, витамин D обладает множеством плейотропных эффектов, включая регулирование роста, дифференциации и иммунитета клеток, противовоспалительный ответ, здоровье нейронов, секрецию инсулина и метаболизм липидов [87,88]. Дефицит витамина D у пациентов с ХБП и без него связан с повышенной смертностью [89, 90]. Дефицит витамина D также был связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями, снижением мышечной силы и когнитивной функции.Пациенты с ХБП более склонны к развитию дефицита витамина D [91]. В когорте NHANES III (n = 15 828) ХБП была связана с дефицитом витамина D на 32% больше, чем у пациентов без ХБП [92].

FGF23, секретируемый остеоцитами в ответ на гиперфосфатемию, является ключевым фосфатурическим и контррегулирующим гормоном витамина D. Он связывается с комплексом рецептор FGF-Klotho и снижает реабсорбцию фосфата в проксимальных канальцах за счет подавления ко-транспортеров Na-фосфата (Na-Pi 2a и 2c) [93]. FGF23 также ингибирует почечную 1α-гидроксилазу и стимулирует инактивацию фермента 24α-гидроксилазы, что приводит к снижению 1,25 (OH) ₂ витамина D и 25 (OH) витамина D соответственно [94].В паращитовидной железе FGF23 связывается с комплексом рецептор FGF-Klotho и ингибирует экспрессию и секрецию ПТГ [95]. Эти эффекты, однако, исчезают при ХБП и ТПН из-за снижения экспрессии комплекса рецептор FGF-Klotho [96]. Повышение уровня FGF23 является одним из самых ранних маркеров МПК при ХБП, задолго до повышения уровня ПТГ и фосфатов [97], и является независимым фактором риска гипертрофии левого желудочка [98,99], сердечно-сосудистых событий, прогрессирования ХБП [100] и смертности [101]. ]. Во вложенном исследовании «случай-контроль» у диализных пациентов (n = 400) также наблюдалась сильная связь между повышением уровня FGF23 и смертностью [80].

Лечение CKD-MBD является сложным и состоит из усилий по поддержанию уровней фосфата и кальция в сыворотке в пределах или около нормального диапазона, добавок витамина D или активного витамина D, когда это необходимо, и лечения вторичного гиперпаратиреоза. Лечение гиперфосфатемии требует снижения количества фосфатов с пищей (<1000 мг / день) и использования фосфатсвязывающих средств, которые в широком смысле можно разделить на связывающие вещества на основе кальция и без него. Множественные исследования показали преимущества использования связывающих фосфатов не на основе кальция (севеламер, лантан, цитрат железа и оксигидроксид сахарного железа) по сравнению со связующими на основе кальция (ацетат кальция, карбонат кальция и цитрат кальция) с точки зрения более низкой смертности [102,103,104].Недавний метаанализ 28 рандомизированных контролируемых исследований с участием пациентов с ХБП-МБД (n = 8,335) продемонстрировал более высокую смертность от всех причин при применении связывающих препаратов на основе кальция, чем при применении связывающих препаратов без кальция, ОР 1,76 (95% ДИ 1,21–2,56). ) [103]. Другие исследованные фосфатсвязывающие вещества представляют собой комбинацию ацетата кальция и карбоната магния (CaMg). Рандомизированное контролируемое исследование CALMAG с использованием CaMg по сравнению с севеламером-HCl в популяции диализных пациентов продемонстрировало эффективность комплекса CaMg в снижении уровня фосфора в сыворотке [105].На моделях ХБП грызунов CaMg снижал кальцификацию артерий, что сравнимо с эффектами севеламера-HCL, без чрезмерного подавления метаболизма в костях или накопления Mg в скелете [106,107,108]. CaMg потенциально может быть эффективной альтернативой лечению гиперфосфатемии. Однако необходимы дальнейшие исследования.

KDIGO 2009 CKD-MBD Руководства рекомендуют избегать абсолютного целевого значения ПТГ для недиализных пациентов с ХБП, но отслеживать тенденцию ПТГ и начинать терапию в условиях заметного повышения ПТГ.Для диализных пациентов рекомендуется целевой диапазон ПТГ, в 2–9 раз превышающий верхний предел нормы [109]. Холекальциферол и эргокальциферол можно использовать для лечения субоптимального статуса витамина D; они могут не подавлять секрецию ПТГ [110]. 1,25 (OH) ₂ витамин D и синтетический аналог, такой как парикальцитол, использовались для лечения вторичного гиперпаратиреоза. Цинакальцет, кальцимиметический агент, был одобрен FDA для лечения вторичного гиперпаратиреоза у диализных пациентов. Недавнее обсервационное исследование показало положительные эффекты цинакалцета в снижении уровня паратгормона, кальция и фосфатов у недиализных пациентов с ХБП [111].Для пациентов с третичным гиперпаратиреозом (автономная продукция ПТГ) терапевтические возможности ограничиваются цинакальцетом или субтотальной паратиреоидэктомией [112]. Недавние открытия относительно роли ингибирования пути катенина Wnt / бета в развитии CKD-MBD [113,114] являются захватывающими, предлагая другой потенциал для будущего терапевтического нацеливания.

Другие нарушения электролитов

Диснатриемия и дисмагниемия — два других основных электролитных нарушения, наблюдаемых при ХБП и ХПН.Этиология, клинические особенности и стратегии лечения этих двух расстройств во многом аналогичны таковым в общей популяции. Ниже мы сосредоточимся на уникальных аспектах, касающихся пациентов с ХБП и ТПН.

Диснатриемия

Диснатриемия обычно указывает на состояние, при котором вода в организме становится избыточной или недостаточной. Гипонатриемия (Na <135 ммоль / л) является наиболее частым нарушением электролитного баланса в сообществе и у пациентов больниц, колеблется от 5 до 30% [115,116,117,118,119,120].Гипернатриемия (Na> 145 ммоль / л) встречается гораздо реже и встречается у ~ 1–4% пациентов стационара [117, 121], за исключением пациентов отделения нейрореанимации [122]. У пациентов с ХБП наблюдается аналогичная картина распределения диснатриемии. В большой группе из 655 000 ветеранов со средней рСКФ 50 мл / мин / 1,73 м ² гипонатриемия наблюдалась у 13,5%, а гипернатриемия — у 2% [123]. В течение среднего периода наблюдения 5,5 лет у 26 и 7% пациентов развился по крайней мере один эпизод гипо- или гипернатриемии соответственно.Недавний метаанализ 15 исследований показал улучшение показателей смертности при уменьшении гипонатриемии [124].

Помимо причин гипонатриемии, наблюдаемых в общей популяции, пациенты с ХБП подвергаются дополнительному риску гипонатриемии из-за нарушения способности разжижать или концентрировать мочу. Более того, полипрагмазия и ограниченное потребление растворенных веществ [125] являются обычным явлением и могут способствовать нарушениям Na. У диализных пациентов гипонатриемия в основном носит дилюционный характер из-за избыточного потребления воды или гипотонической жидкости.Гипернатриемия, если она устойчива, в основном наблюдается у лиц с нарушенным механизмом жажды и / или отсутствием доступа к воде, как и у населения в целом [126]. Диснатриемия при ХБП и ТПН имеет значение для смертности. U-образная связь между уровнем Na в сыворотке и смертностью была обнаружена как у недиализных пациентов с ХБП [123,127], так и у диализных пациентов [128,129]. Лечение диснатриемии у пациентов с ХБП аналогично лечению у обычных пациентов и должно начинаться с выявления и, если возможно, исправления основной причины.Для диализных пациентов могут быть рассмотрены дополнительные сеансы диализа. Следует избегать быстрой коррекции хронической диснатриемии.

Дисмагниемия

Хотя этиология и проявления дисмагниемии изучались в основном среди населения в целом, как гипо-, так и гипермагниемия часто встречаются у госпитализированных пациентов со сниженной рСКФ [130]. Устойчивая гипермагниемия наблюдается в основном у пациентов с запущенной ХБП и ХПН. Лекарства, содержащие магний, могут способствовать или усугублять гипермагниемию на фоне дисфункции почек.У диализных пациентов содержание Mg в сыворотке крови часто зависит от содержания Mg в диализате. Сакагучи и др. [131] исследовали большую когорту диализных пациентов (n = 142 000) и обнаружили, что гипомагниемия, вызванная диализатом с низким содержанием магния, является значимым предиктором сердечно-сосудистой и несердечно-сосудистой смертности. Подобные результаты показаны у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе [132]. В совокупности дисмагниемия влияет на заболеваемость и смертность у пациентов с ХБП и ТПН; Следует проявлять осторожность, чтобы исправить нарушения Mg.

Заключение

Разнообразные электролитные и кислотно-щелочные нарушения предсказуемо возникают с прогрессирующей потерей функции почек. Большинство расстройств неразрывно связаны с заболеваемостью и смертностью. В основном, гиперкалиемия связана с острой сердечной смертью у пациентов с ХБП и ТПН. Новые и более эффективные агенты, патиромер и ZS-9, обладают потенциалом смягчать гиперкалиемию и улучшать результаты лечения пациентов, особенно тех, кто получает пользу от ингибирования РААС. Точно так же следует тщательно отслеживать и корректировать ацидоз у пациентов с почечной недостаточностью.Новые рандомизированные контролируемые испытания дополнительно прояснят нашу стратегию ведения. MBD при ХБП и ТПН остается болезненным состоянием. Существующие данные свидетельствуют о том, что не содержащие кальций фосфорсвязывающие средства улучшают сердечно-сосудистые исходы. Новые патогенные сигнальные пути продолжают открываться, и в ближайшем будущем, вероятно, появятся новые цели для лечения. Дан краткий обзор нарушений Na и Mg с учетом ограничений по объему. Однако оба состояния могут быть опасными для жизни, и их следует тщательно диагностировать и лечить.Взятые вместе, электролитные и кислотно-основные изменения составляют основную часть патологических процессов у пациентов с почечной недостаточностью. Надлежащая диагностика и лечение должны быть неотъемлемой частью лечения ХБП / ТПН для улучшения результатов лечения пациентов.

Ключевые сообщения

• Электролитные и кислотно-щелочные нарушения при ХБП и ХПН являются обычным явлением и связаны с повышенной заболеваемостью и смертностью.

• Патиромер, кальций-K-обменный полимер, представляет собой новое пероральное средство, снижающее содержание калия, с началом действия через 7 часов.FDA одобрило его использование у недиализных пациентов с ХБП.

• ZS-9, обменник Na-K, представляет собой новый пероральный агент, снижающий содержание калия, с более быстрым началом действия через 2 часа. Это еще не одобрено FDA.

• Значительные колебания уровня калия в сыворотке крови во время и вскоре после гемодиализа связаны со смертностью, сердечной аритмией и внезапной сердечной смертью. В настоящее время рекомендуется избегать использования диализата с низким содержанием K (диализат ≤2 K) для пациентов с преддиализным K <5 ммоль / л.

• Метаболический ацидоз (NaHCO ₃ <22 ммоль / л) при ХБП и ХПН требует коррекции. Пероральный NaHCO ₃ можно использовать с целью увеличения NaHCO ₃ до ∼25 ммоль / л.

• Пациентам, у которых развивается гиперкалиемия на ингибиторе АПФ и БРА, могут быть полезны новые средства, снижающие калий, и коррекция ацидоза в сочетании с существующими методами. Постоянное назначение ингибиторов АПФ и БРА большинству пациентов с ХБП и ТПН может спасти жизнь.

• Повышение уровня фосфора в сыворотке крови, даже в пределах нормы, было связано с сердечно-сосудистыми осложнениями и смертностью.

• Фосфатсвязывающие средства, не содержащие кальция, могут быть связаны со снижением риска общей смертности по сравнению с фосфатсвязывающими средствами на основе кальция.

• Недостаточность и дефицит витамина D следует корректировать у пациентов с ХБП и ХПН.

• Уровень ПТГ в сыворотке у недиализных пациентов с ХБП является предметом разногласий.Для диализных пациентов с ТПН уровень ПТГ в сыворотке должен быть в 2–9 раз выше верхнего предела нормального значения.

• На концентрацию Mg в сыворотке может влиять содержание Mg в диализате. Таким образом, при необходимости может потребоваться регулировка содержания Mg в диализате.

• Гипермагниемия у пациентов с ХБП, вероятно, является результатом сочетания дисфункции почек и приема препаратов, содержащих Mg. Необходима тщательная оценка лекарств пациента, как безрецептурных, так и прописанных по рецепту.

Заявление о раскрытии информации

Авторы не заявляют о конфликте интересов.

Финансирование

Нет.

Список литературы

1. Система данных почек США: Годовой отчет USRDS за 2015 год: Эпидемиология заболеваний почек в США.Bethesda, Национальные институты здравоохранения, 2015 г. www.usrds.org/2015/view/Default.aspx (цитировано 8 октября 2016 г.).
2. Де Никола Л., Зоккали С. Распространенность хронической болезни почек среди населения в целом: неоднородность и проблемы. Трансплантат Nephrol Dial 2016; 31: 331-335.
3. Луо Дж и др.: Связь между уровнем калия в сыворотке крови и исходами у пациентов со сниженной функцией почек.Clin J Am Soc Nephrol 2016; 11: 90-100.
4. Сарафидис П.А. и др.: Распространенность и факторы, связанные с гиперкалиемией у пациентов до диализа, наблюдаемых в клинике с низким клиренсом. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7: 1234-1241.
5. Эйнхорн Л.М. и др.: Частота гиперкалиемии и ее значение при хронической болезни почек.Arch Intern Med 2009; 169: 1156-1162.
6. Чанг А.Р. и др.: Антигипертензивные препараты и распространенность гиперкалиемии в большой системе здравоохранения. Гипертония 2016; 67: 1181-1188.
7. Ingelfinger JR: Новая эра в лечении гиперкалиемии? N Engl J Med 2015; 372: 275-277.
8. Meng QH, Wagar EA: Псевдогиперкалиемия: новый поворот в старом явлении. Критический обзор Clin Lab Sci 2015; 52: 45-55.
9. Parham WA и др.: Повторное посещение гиперкалиемии.Tex Heart Inst J 2006; 33: 40-47.
10. Хаттак Х.К. и др.: Рецидивирующая угрожающая жизни гиперкалиемия без типичных электрокардиографических изменений. Журнал Электрокардиол 2014; 47: 95-97.
11. Barold SS, Herweg B: Влияние гиперкалиемии на устройства сердечного ритма.Europace 2014; 16: 467-476.
12. Эпштейн М. и др.: Оценка разрыва в лечении между клиническими рекомендациями и использованием ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Am J Manag Care 2015; 21 (11 доп.): S212-S220.
13. Эванс Б.М. и др.: Ионообменные смолы в лечении анурии.Ланцет 1953; 265: 791-795.
14. Лепаж Л. и др.: Рандомизированное клиническое испытание полистиролсульфоната натрия для лечения легкой гиперкалиемии при ХБП. Clin J Am Soc Nephrol 2015; 10: 2136-2142.
15. Harel Z и др.: Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта при использовании полистиролсульфоната натрия (кайексалат): систематический обзор.Am J Med 2013; 126: 264.e9-e24.
16. Ли Л. и др.: Механизм действия и фармакология патиромера, неабсорбированного сшитого полимера, который снижает концентрацию калия в сыворотке крови у пациентов с гиперкалиемией. J. Cardiovasc Pharmacol Ther 2016; 21: 456-465.
17. Вейр М.Р. и др.: Патиромер у пациентов с заболеванием почек и гиперкалиемией, получающих ингибиторы РААС.N Engl J Med 2015; 372: 211-221.
18. Бакрис Г.Л. и др.: Влияние патимера на уровень калия в сыворотке крови у пациентов с гиперкалиемией и диабетической болезнью почек: рандомизированное клиническое исследование AMETHYST-DN. JAMA 2015; 314: 151-161.
19. Вейр М.Р. и др.: Лечение патиромером снижает уровень альдостерона у пациентов с хроническим заболеванием почек и гиперкалиемией на ингибиторах ренин-ангиотензиновой системы.Kidney Int 2016; 90: 696-704.
20. Гекле М., Гроссманн К. Действия альдостерона в сердечно-сосудистой системе: хорошее, плохое и уродливое? Арка Пфлюгерса 2009; 458: 231-246.
21. Ritz E, Tomaschitz A: Альдостерон, васкулотоксический агент — новые функции для старого гормона.Циферблатная трансплантация нефрола 2009; 24: 2302-2305.
22. Бушинский Д.А. и др.: Влияние патиромера на экскрецию ионов с мочой у здоровых взрослых. Clin J Am Soc Nephrol 2016; pii: CJN.01170216.
23. Пакхэм Д.К. и др.: Циклосиликат циркония натрия при гиперкалиемии.N Engl J Med 2015; 372: 222-231.
24. Косибород М. и др.: Влияние циклосиликата циркония натрия на снижение уровня калия в течение 28 дней среди амбулаторных пациентов с гиперкалиемией: рандомизированное клиническое испытание HARMONIZE. JAMA 2014; 312: 2223-2233.
25. Бушинский Д.А.: Национальный фонд почек, 2016 г. Тезисы докладов весенних клинических встреч 27 апреля — 1 мая 2016 г.Патиромер снижает уровень калия в сыворотке крови у пациентов на HD. Am J Kidney Dis 2016; 67: A1-A118.
26. Adrogué HJ, Madias NE: Натрий и калий в патогенезе гипертонии. N Engl J Med 2007; 356: 1966-1978.
27. Тобиан Л. и др.: Калий снижает кровоизлияние в мозг и уровень смертности у гипертонических крыс, даже если артериальное давление не снижается.Гипертония 1985; 7 (3 pt 2): I110-I114.
28. Чиу Д. Я. и др.: Внезапная сердечная смерть у пациентов, находящихся на гемодиализе: варианты профилактики. Нефрология (Карлтон) 2014; 19: 740-749.
29. Коллинз А.Дж. и др.: Годовой отчет системы данных почек США за 2013 год.Am J Kidney Dis 2014; 63 (1 приложение): A7.
30. Отаке Т. и др.: Высокая распространенность скрытого стеноза коронарной артерии у пациентов с хроническим заболеванием почек в начале заместительной почечной терапии: ангиографическое исследование. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 1141-1148.
31. Buiten MS и др.: Процедура диализа как триггер фибрилляции предсердий: новые взгляды на развитие фибрилляции предсердий у диализных пациентов.Сердце 2014; 100: 685-690.
32. Pun PH и др.: Изменяемые факторы риска, связанные с внезапной остановкой сердца в клиниках гемодиализа. Kidney Int 2011; 79: 218-227.
33. Джадул М. и др.: Изменяемые методы, связанные с внезапной смертью пациентов, находящихся на гемодиализе, в исследовании результатов диализа и моделей практики.Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7: 765-774.
34. Фоли Р. Н. и др.: Длительный междиализный интервал и смертность среди пациентов, получающих гемодиализ. N Engl J Med 2011; 365: 1099-1107.
35. Блейер А.Дж. и др.: Характеристики внезапной смерти у пациентов, находящихся на гемодиализе.Kidney Int 2006; 69: 2268-2273.
36. Блейер А.Дж., Рассел Г.Б., Сатко С.Г.: Показатели внезапной и сердечной смертности у пациентов, находящихся на гемодиализе. Kidney Int 1999; 55: 1553-1559.
37. Санторо А. и др.: Пациенты со сложной аритмией во время и после гемодиализа страдают от различных режимов удаления калия.Циферблатная трансплантация нефрола 2008; 23: 1415-1421.
38. Валле М. и др.: Аммиак в моче и отдаленные исходы при хронической болезни почек. Kidney Int 2015; 88: 137-145.
39. Неправильно O, Дэвис Х.Э .: Выведение кислоты при почечной недостаточности.QJ Med 1959; 28: 259-313.
40. Kim HY и др.: Эффект уменьшения почечной массы на экспрессию семейства почечных переносчиков аммиака, гликопротеина Rh C и гликопротеина Rh B. Am J Physiol Renal Physiol 2007; 293: F1238-F1247.
41. Карим З., Аттмане-Элакеб А., Бичара М.: Почечная обработка Nh5 + в отношении контроля кислотно-щелочного баланса почками.J Nephrol 2002; 15 (приложение 5): S128-S134.
42. Нат К.А., Хостеттер М.К., Хостеттер Т.Х.: Патофизиология хронического тубулоинтерстициального заболевания у крыс. Взаимодействие пищевой кислоты, аммиака и компонента комплемента C3. Дж. Клин Инвест 1985; 76: 667-675.
43. Wesson DE, Simoni J: Задержка кислоты во время почечной недостаточности вызывает выработку эндотелина и альдостерона, что приводит к прогрессивному снижению СКФ, и ситуация улучшается щелочной диетой.Kidney Int 2010; 78: 1128-1135.
44. Wesson DE и др.: Удержание кислоты сопровождает снижение СКФ у людей и увеличивает плазменные уровни эндотелина и альдостерона. Am J Physiol Renal Physiol 2011; 300: F830-F837.
45. Шах С.Н. и др.: Уровни бикарбоната в сыворотке и прогрессирование заболевания почек: когортное исследование.Am J Kidney Dis 2009; 54: 270-277.
46. Рафаэль К.Л. и др.: Более высокие уровни бикарбоната в сыворотке крови в пределах нормы связаны с лучшей выживаемостью и улучшением почек у афроамериканцев. Kidney Int 2011; 79: 356-362.
47. Канда Э. и др.: Высокий уровень бикарбоната в сыворотке крови в пределах нормы предотвращает прогрессирование хронического заболевания почек у пожилых пациентов с хроническим заболеванием почек.BMC Nephrol 2013; 14: 4.
48. Рафаэль К.Л. и др.: Распространенность и факторы риска снижения уровня бикарбоната в сыворотке крови при хронической болезни почек. Нефрология (Карлтон) 2014; 19: 648-654.
49. Kopple JD, Kalantar-Zadeh K, Mehrotra R: Риски хронического метаболического ацидоза у пациентов с хронической болезнью почек.Почки Int Suppl 2005; 95: S21-S27.
50. Kraut JA, Kurtz I: Метаболический ацидоз ХБП: диагностика, клинические характеристики и лечение. Am J Kidney Dis 2005; 45: 978-993.
51. Ковесди С.П., Андерсон Дж. Э., Калантар-Заде К.: Связь уровней бикарбоната в сыворотке со смертностью у пациентов с недиализно-зависимой ХБП.Пересадка нефрола Dial 2009; 24: 1232-1237.
52. Драйвер TH и др.: Низкий уровень бикарбоната в сыворотке и снижение функции почек: мультиэтническое исследование атеросклероза (MESA). Am J Kidney Dis 2014; 64: 534-541.
53. de Brito-Ashurst I, et al: Добавки бикарбоната замедляют прогрессирование ХБП и улучшают нутритивный статус.J Am Soc Nephrol 2009; 20: 2075-2084.
54. Махаджан А. и др.: Ежедневный пероральный прием бикарбоната натрия сохраняет скорость клубочковой фильтрации, замедляя ее снижение при ранней гипертонической нефропатии. Kidney Int 2010; 78: 303-309.
55. Phisitkul S и др.: Улучшение метаболического ацидоза у пациентов с низкой СКФ снижает выработку эндотелина в почках и повреждение почек, а также улучшает сохранение СКФ.Почек Int 2010; 77: 617-623.
56. Абрамовиц М.К. и др.: Эффекты перорального приема бикарбоната натрия у пациентов с ХБП. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8: 714-720.
57. KDIGO 2012 Руководство по клинической практике для оценки и лечения хронической болезни почек.Kidney Int 2013; (добавлено): 73.
58. Горая Н. и др.: Лечение метаболического ацидоза у пациентов с хронической болезнью почек 3 стадии с помощью фруктов и овощей или перорального бикарбоната снижает ангиотензиноген мочи и сохраняет скорость клубочковой фильтрации. Kidney Int 2014; 86: 1031-1038.
59. Добре М. и др.: Стойкий высокий уровень бикарбоната в сыворотке и риск сердечной недостаточности у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП): отчет когортного исследования хронической почечной недостаточности (CRIC). J Am Heart Assoc 2015; 4: pii: e001599.
60. Witham MD и др.: Улучшает ли пероральная терапия бикарбонатом натрия функцию и качество жизни у пожилых пациентов с хроническим заболеванием почек и ацидозом низкой степени (исследование BiCARB)? Протокол рандомизированного контролируемого исследования.Испытания 2015; 16: 326.
61. Gaggl M и др.: Влияние перорального приема бикарбоната натрия на прогрессирование хронического заболевания почек у пациентов с хроническим метаболическим ацидозом: протокол рандомизированного контролируемого исследования (SoBic-Study). Испытания 2013; 14: 196.
62. Ди Иорио Б и др.: Проспективное многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование: коррекция метаболического ацидоза с использованием бикарбоната в исследовании хронической почечной недостаточности (UBI).Дж. Нефрол 2012; 25: 437-440.
63. Тентори Ф. и др.: Связь концентрации бикарбоната в диализате со смертностью в исследовании результатов диализа и моделей практики (DOPPS). Am J Kidney Dis 2013; 62: 738-746.
64. Мо С. и др.: Определение, оценка и классификация почечной остеодистрофии: заявление о позиции из книги «Болезнь почек: улучшение глобальных результатов» (KDIGO).Kidney Int 2006; 69: 1945-1953.
65. Левин А. и др.: Распространенность аномального уровня витамина D, ПТГ, кальция и фосфора в сыворотке крови у пациентов с хроническим заболеванием почек: результаты исследования для оценки раннего заболевания почек. Kidney Int 2007; 71: 31-38.
66. Теджвани В., Цянь В. Регулирование кальция и минерального обмена в костях у пожилых пациентов с хроническим заболеванием почек.Питательные вещества 2013; 5: 1913-1936.
67. Моранн О. и др.: Время начала метаболических осложнений, связанных с ХБП. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 164-171.
68. Reynolds JL и др.: Клетки гладких мышц сосудов человека подвергаются опосредованной пузырьками кальцификации в ответ на изменения внеклеточных концентраций кальция и фосфата: потенциальный механизм ускоренной кальцификации сосудов при ESRD.J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2857-2867.
69. Мэтью С. и др.: Механизм действия фосфора как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний при ХБП. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 1092-1105.
70. Чен NX, Мо С.М.: Патофизиология сосудистой кальцификации.Curr Osteoporos Rep 2015; 13: 372-380.
71. Goodman WG и др.: Кальцификация коронарных артерий у молодых людей с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе. N Engl J Med 2000; 342: 1478-1483.
72. O’Seaghdha CM и др.: Фосфор в сыворотке позволяет прогнозировать хроническое заболевание почек и терминальную стадию заболевания почек.Циферблатная трансплантация нефрола 2011; 26: 2885-2890.
73. Кестенбаум Б и др.: Уровни фосфата в сыворотке и риск смертности среди людей с хроническим заболеванием почек. Дж. Ам Соц Нефрол 2005; 16: 520-528.
74. Chartsrisak K и др.: Минеральный метаболизм и исходы у пациентов с хронической болезнью почек 2-4 стадии.BMC Nephrol 2013; 14:14.
75. Юнг С.Ю. и др.: Электролитные и минеральные нарушения у пациентов с острым септическим повреждением почек, проходящих постоянную заместительную почечную терапию. Медицина (Балтимор) 2016; 95: e4542.
76. Да Дж и др.: Фосфор сыворотки и прогрессирование ХБП и смертность: метаанализ когортных исследований.Am J Kidney Dis 2015; 66: 258-265.
77. Дхингра Р. и др.: Связь уровней фосфора и кальция в сыворотке с частотой сердечно-сосудистых заболеваний в обществе. Arch Intern Med 2007; 167: 879-885.
78. Тонелли М., Пфеффер М.А.: Заболевание почек и сердечно-сосудистый риск.Анну Рев Мед 2007; 58: 123-139.
79. Larsson TE и др.: Совместное влияние сывороточного кальция и фосфата на риск общей, сердечно-сосудистой и несердечно-сосудистой смертности в обществе. Артериосклер Thromb Vasc Biol 2010; 30: 333-339.
80. Gutierrez OM, et al: Фактор роста фибробластов 23 и смертность среди пациентов, находящихся на гемодиализе.N Engl J Med 2008; 359: 584-592.
81. Нордзий М. и др.: Минеральный метаболизм и смертность у диализных пациентов: переоценка рекомендаций K / DOQI. Очистка крови 2008; 26: 231-237.
82. Ли С.К., Лоренцо Дж. А. Паратироидный гормон стимулирует TRANCE и подавляет экспрессию рибонуклеиновой кислоты-мессенджера остеопротегерина в культурах костного мозга мышей: корреляция с образованием остеокластоподобных клеток.Эндокринология 1999; 140: 3552-3561.
83. Armbrecht HJ и др.: Индукция витамина D 24-гидроксилазы (CYP24) 1,25-дигидроксивитамином D3 регулируется паратироидным гормоном в остеобластических клетках UMR106. Эндокринология 1998; 139: 3375-3381.
84. Шинки Т. и др.: Гормон паращитовидной железы подавляет экспрессию мРНК 25-гидроксивитамина D3-24-гидроксилазы, стимулированную 1 альфа, 25-дигидроксивитамином D3 в почках крысы, но не в кишечнике.J. Biol Chem 1992; 267: 13757-13762.
85. Brenza HL, DeLuca HF: Регулирование экспрессии гена 25-гидроксивитамина D3 1альфа-гидроксилазы паратиреоидным гормоном и 1,25-дигидроксивитамином D3. Arch Biochem Biophys 2000; 381: 143-152.
86. Jeong HS, Dominguez AR: Кальцифилаксия: противоречия в патогенезе, диагностике и лечении.Am J Med Sci 2016; 351: 217-227.
87. Холик М.Ф .: Дефицит витамина D. N Engl J Med 2007; 357: 266-281.
88. Лю В.К. и др.: Плейотропные эффекты витамина D при хронической болезни почек.Clin Chim Acta 2016; 453: 1-12.
89. Pilz S и др.: Статус витамина D и риск смертности при ХБП: метаанализ проспективных исследований. Am J Kidney Dis 2011; 58: 374-382.
90. Schottker B и др.: Витамин D и смертность: метаанализ данных отдельных участников из большого консорциума когортных исследований из Европы и США.BMJ 2014; 348: G3656.
91. Cheng Z, Lin J, Qian Q: роль витамина D в когнитивной функции при хроническом заболевании почек. Питательные вещества 2016; 8: pii: E291.
92. Mehrotra R и др.: Гиповитаминоз D при хронической болезни почек.Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1144-1151.
93. Андрухова О. и др.: FGF23 действует непосредственно на проксимальные канальцы почек, вызывая фосфатурию за счет активации сигнального пути ERK1 / 2-SGK1. Кость 2012; 51: 621-628.
94. Prie D, Friedlander G: Взаимный контроль образования 1,25-дигидроксивитамина D и FGF23 с участием системы FGF23 / Klotho.Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 1717-1722.
95. Krajisnik T, et al: Фактор роста фибробластов-23 регулирует экспрессию паратироидного гормона и 1альфа-гидроксилазы в культивируемых клетках паращитовидной железы крупного рогатого скота. Дж. Эндокринол 2007; 195: 125-131.
96. Коидзуми М, Комаба Х, Фукагава М: Функция паращитовидных желез при хроническом заболевании почек: роль оси FGF23-Klotho.Contrib Nephrol 2013; 180: 110-123.
97. Исакова Т. и др.: Фактор роста фибробластов 23 повышается до уровня паратиреоидного гормона и фосфата при хронической болезни почек. Kidney Int 2011; 79: 1370-1378.
98. Scialla JJ, et al: Фактор роста фибробластов-23 и сердечно-сосудистые события при ХБП.J Am Soc Nephrol 2014; 25: 349-360.
99. Faul C и др.: FGF23 вызывает гипертрофию левого желудочка. Дж. Клин Инвест 2011; 121: 4393-4408.
100. Fliser D и др.: Фактор роста фибробластов 23 (FGF23) предсказывает прогрессирование хронического заболевания почек: исследование от легкой до умеренной болезни почек (MMKD).J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2600-2608.
101. Исакова Т. и др.: Фактор роста фибробластов 23 и риски смертности и терминальной стадии почечной недостаточности у пациентов с хроническим заболеванием почек. JAMA 2011; 305: 2432-2439.
102. Джамал С.А. и др.: Влияние фосфатсвязывающих средств на основе кальция и не на основе кальция на смертность пациентов с хроническим заболеванием почек: обновленный систематический обзор и метаанализ.Ланцет 2013; 382: 1268-1277.
103. Sekercioglu N, et al: Сравнительная эффективность фосфатсвязывающих средств у пациентов с хроническим заболеванием почек: систематический обзор и сетевой метаанализ. PLoS One 2016; 11: e0156891.
104. Patel L, Bernard LM, Elder GJ: Севеламер против связывающих веществ на основе кальция для лечения гиперфосфатемии при ХБП: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований.Clin J Am Soc Nephrol 2016; 11: 232-244.
105. de Francisco AL и др.: Оценка ацетата кальция / карбоната магния в качестве связывающего фосфата по сравнению с севеламером гидрохлоридом у гемодиализных пациентов: контролируемое рандомизированное исследование (исследование CALMAG), оценивающее эффективность и переносимость.Трансплантат Nephrol Dial 2010; 25: 3707-3717.
106. Covic A и др.: Сравнение эффектов ацетата кальция / карбоната магния и севеламера-гидрохлорида на фактор роста фибробластов-23 и костные маркеры: апостериорная оценка из контролируемого рандомизированного исследования. Трансплантат Nephrol Dial 2013; 28: 2383-2392.
107. Де Шуттер TM и др.: Влияние фосфатного связующего на основе магния на медиальную кальцификацию на модели уремии у крыс. Kidney Int 2013; 83: 1109-1117.
108. Невен Э. и др.: Фосфатное связывающее вещество на основе магния снижает кальцификацию сосудов, не затрагивая кости у крыс с хронической почечной недостаточностью.PLoS One 2014; 9: e107067.
109. Заболевание почек: улучшение глобальных результатов (KDIGO) Рабочая группа CKD-MBD: Руководство KDIGO по клинической практике по диагностике, оценке, профилактике и лечению хронической болезни почек — минерального и костного расстройства (CKD-MBD). Почки Int Suppl 2009; 113: S1-S130.
110. Мискулин Д.К. и др.: Добавка эргокальциферола у гемодиализных пациентов с дефицитом витамина D: рандомизированное клиническое испытание. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 1801-1810.
111. Perez-Ricart A и др.: Эффективность цинакальцета у пациентов с хроническим заболеванием почек и вторичным гиперпаратиреозом, не получающих диализ.PLoS One 2016; 11: e0161527.
112. Tominaga Y, et al: Паратиреоидэктомия по поводу вторичного гиперпаратиреоза в эпоху кальцимиметиков. Ther Apher Dial 2008; 12 (дополнение 1): S21-S26.
113. Благодатский А., Потеряев Д., Катанаев В. Л.: Нацеливание на пути Wnt для терапии.Mol Cell Ther 2014; 2:28.
114. Carrillo-Lopez N и др.: Прямое ингибирование пути остеобластического Wnt фактором роста фибробластов 23 способствует потере костной массы при хроническом заболевании почек. Kidney Int 2016; 90: 77-89.
115. Frenkel WN и др.: Связь между уровнями натрия в сыворотке крови во время госпитализации и смертностью и заболеваемостью у пожилых пациентов, поступивших в неотложную госпитализацию: проспективное когортное исследование.J Am Geriatr Soc 2010; 58: 2227-2228.
116. Холланд-Билл Л. и др.: Гипонатриемия и риск смертности: датское когортное исследование 279 508 пациентов, госпитализированных в острой форме. Eur J Endocrinol 2015; 173: 71-81.
117. Лиамис Г. и др.: Электролитные расстройства у субъектов сообщества: распространенность и факторы риска.Am J Med 2013; 126: 256-263.
118. Миллер М., Морли Дж. Э., Рубинштейн Л. З.: Гипонатриемия в домах престарелых. J Am Geriatr Soc 1995; 43: 1410-1413.
119. Olsson K, Ohlin B, Melander O: Эпидемиология и характеристики гипонатриемии в отделении неотложной помощи.Eur J Intern Med 2013; 24: 110-116.
120. Зильберберг и др.: Эпидемиология, клинические и экономические результаты гипонатриемии госпитализированных пациентов. Curr Med Res Opin 2008; 24: 1601-1608.
121. Палевски П.М., Бхаграт Р., Гринберг А: Гипернатриемия у госпитализированных пациентов.Энн Интерн Мед 1996; 124: 197-203.
122. Zhang YZ, Qie JY, Zhang QH: Прогноз заболеваемости и смертности от диснатремий у неврологических пациентов в критическом состоянии. Eur Neurol 2015; 73: 29-36.
123. Ковесди С.П. и др.: Гипонатриемия, гипернатриемия и смертность у пациентов с хронической болезнью почек с застойной сердечной недостаточностью и без нее.Тираж 2012; 125: 677-684.
124. Corona G и др.: Улучшение гипонатриемии связано со снижением риска смертности: данные метаанализа. PLoS One 2015; 10: e0124105.
125. Берл Т. Влияние приема растворенных веществ на поток мочи и выделение воды.J Am Soc Nephrol 2008; 19: 1076-1078.
126. Adrogue HJ, Madias NE: Hypernatremia. N Engl J Med 2000; 342: 1493-1499.
127. Хуанг Х. и др.: Связь диснатремий со смертностью от хронического заболевания почек.Трансплантат Nephrol Dial 2016; pii: gfw209.
128. Равель В.А. и др.: Натрий сыворотки и смертность в национальной когорте перитонеального диализа. Трансплантат Nephrol Dial 2016; pii: gfw254.
129. Rhee CM и др.: Уровень натрия в сыворотке перед диализом и смертность в когорте пациентов, находящихся на гемодиализе.Трансплантат Nephrol Dial 2016; 31: 992-1001.
130. Cheungpasitporn W, Thongprayoon C, Qian Q: Дисмагниемия у госпитализированных пациентов: распространенность и прогностическое значение. Mayo Clin Proc 2015; 90: 1001-1010.
131. Сакагучи Й. и др.: Гипомагниемия является важным прогностическим фактором смертности от сердечно-сосудистых и несердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, находящихся на гемодиализе.Kidney Int 2014; 85: 174-181.
132. Ян X и др.: Уровни магния в сыворотке, госпитализация и смертность у пациентов, перенесших перитонеальный диализ: когортное исследование. Am J Kidney Dis 2016; 68: 619-627.

---

Автор Контакты

Qi Qian, MD

Департамент медицины, отделение нефрологии и гипертонии

Медицинский колледж Mayo Clinic

200 First Street SW, Rochester, MN 55905 (США)

E-Mail [email protected]

---

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Опубликовано онлайн: 24 января 2017 г.
Дата выпуска: март 2017 г.

Количество страниц для печати: 10
Количество рисунков: 0
Количество столов: 0

ISSN: 0253-5068 (печатный)
eISSN: 1421-9735 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/BPU

---

Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, нанесенный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

токсинов | Бесплатный полнотекстовый | Влияние ХБП на уремические токсины и кишечную микробиоту

1.Введение

Некоторые болезненные состояния, включая хроническую почечную недостаточность, хроническое заболевание почек (ХБП), ожирение, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, воспалительные заболевания кишечника и рак, связаны с наличием дисбактериоза, который можно определить как «несбалансированное микробное сообщество кишечника. с количественными и качественными изменениями состава и метаболической активности кишечной микробиоты »[1,2,3,4]. Результаты исследований подтверждают, что состав и функции кишечного микробного сообщества изменяются при хронической болезни почек [5,6,7].Многочисленные исследования показали, что прогрессирование ХБП до терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН) строго связано с накоплением токсичных метаболитов в крови и других метаболических компартментах в результате их усиленного образования из дисбиотического микробиома, сопровождаемого их сниженным элиминацией за счет поражение почек [1,8,9,10], однако, это не основная причина прогрессирования ТПН. Было показано, что некоторые растворенные уремические вещества образуются в процессе ферментации белка микробиотой толстой кишки [11].Дисбактериоз кишечника, возникающий в результате потери функции почек, связан с секрецией мочевины в желудочно-кишечный тракт и последовательным гидролизом мочевины некоторыми кишечными микробами [2]. Последующее образование большого количества аммиака (и образование его побочного продукта) повышает рН кишечника, что приводит к раздражению слизистой оболочки и может оказать негативное влияние на рост комменсальных бактерий, способствуя поддержанию дисбактериоза кишечника [12,13]. Из-за своей токсичности аммиак превращается в мочевину в орнитин-мочевинном цикле.Кишечные бактерии могут расщеплять мочевину на углекислый газ и аммиак, который в дальнейшем частично используется для микробного синтеза аминокислот, а остальная часть попадает в кровоток хозяина и служит субстратом для синтетических процессов [14,15]. У пациентов с поздними стадиями ХБП наблюдается лишь минимальное повышение уровня уратов в сыворотке из-за наличия адаптивной секреции мочевой кислоты толстой кишкой, стимулированной ХБП [16]. Как следствие, у пациентов с ХПН наблюдается обилие бактерий, содержащих уреазу, уриказу, а также ферменты, образующие индол и п-крезол [6].Более того, более высокие концентрации аммиака разрушают плотное соединение эпителия кишечника и ухудшают его барьерную функцию, повышая проницаемость кишечника [17,18,19]. Ухудшение дисфункции кишечного барьера у пациентов с ХПН или пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, также может быть результатом частого возникновения отеков и гиперволемии [20]. Было продемонстрировано, что чрезмерные объемы ультрафильтрации и / или интрадиализная гипотензия, вызывающая эпизоды преходящей кишечной ишемии, могут усугублять дисфункцию и проницаемость кишечного барьера у пациентов с ТПН, находящихся на диализе [21,22].Нарушение плотного соединения эпителия толстой кишки может способствовать вышеупомянутой транслокации бактерий и эндотоксина через стенку кишечника в нижележащие тканевые компартменты, что может активировать врожденный иммунитет и вызвать локальный воспалительный процесс, способствующий сохранению повреждения кишечного барьера [23,24]. Действительно, результаты исследований на животных подтвердили значительное истощение жизненно важных белковых составляющих эпителиального плотного соединения, усиление системного окислительного стресса и проникновение бактерий через стенку кишечника [25].Изменения микробного сообщества кишечника, связанные с ХБП, также были связаны с диетическими ограничениями, направленными на предотвращение гиперкалиемии, а также недоедания. Более того, пациенты с ХБП часто получают полимедикацию [20]. Было показано, что частое использование антибиотиков изменяет относительное количество членов бактериального сообщества, уменьшая их разнообразие [26]. Некоторые препараты, назначаемые этой группе пациентов, могут изменять микрофлору кишечника, в то время как другие, такие как фосфорсвязывающие вещества и ионообменные смолы, могут дополнительно замедлять кишечный транзит [27].Однако вопрос о точных механизмах, связанных с опосредованными кишечной микробиотой изменениями в метаболоме ТПН, остается без ответа [10]. Раскрытие этих механизмов может иметь терапевтическое значение, поскольку, по мнению некоторых исследователей, изменение конкретных кишечных микробов может привести к регуляции концентрации циркулирующего уремического токсина [28].

3. Кишечный микробиом при ХБП

В ходе ХБП состав микробиома и кишечная среда претерпевают трансформацию из симбиотического в дисбиотическое состояние, что отражается увеличением ферментации белков толстой кишки и, как следствие, увеличением уремических токсинов, полученных из микробиоты. как уменьшение ферментации углеводов и последующее уменьшение образования полезных для хозяина метаболитов (например,g., SCFAs) [5,6]. Согласно исследованиям, у пациентов с уремией наблюдается чрезмерная колонизация двенадцатиперстной и тощей кишки гораздо большим количеством аэробных (примерно 106 бактерий / мл) и анаэробных (примерно 107 бактерий / мл) организмов у пациентов с ХЗП по сравнению со здоровыми людьми [51]. Вазири и др. [5] продемонстрировали значительно более высокую численность 190 бактериальных операционных таксономических единиц (OTU) из семейств Brachybacterium, Enterobacteriaceae, Catenibacterium, Moraxellaceae, Polyangiaceae, Halomonadaceae, Thiothrix, Nesterenkonia и Pseudomonadaceae в семействе терминальной стадии почечной недостаточности по сравнению с явно здоровыми контрольными группами.Результаты других исследований показали увеличение количества аэробных бактерий, таких как виды Enterobacteria и Enterococci, и значительно меньшее количество видов Bifidobacterium у пациентов, находящихся на поддерживающем гемодиализе, по сравнению с контрольной группой [7]. Hida et al. [7] наблюдали значительно большее количество Clostridium perfringens у этих пациентов. Согласно Wong et al. [6], из 19 семейств микробов, которые оказались доминирующими у пациентов с ХПН, 12 обладали уреазой (Alteromonadaceae, Clostridiaceae, Cellulomonadaceae, Dermabacteraceae, Halomonadaceae, Enterobacteriaceae, Methylococcaceae, Moraxellaceae, Microcangoccaceae, пятью имели уриказу (семейства Cellulomonadaceae, Micrococcaceae, Dermabacteraceaea, Xanthomonadaceae и Polyangiaceae), тогда как индол и п-крезилобразующие ферменты (т.е., семейства, обладающие триптофаназой: Clostridiaceae, Verrucomicrobiaceae и Enterobacteriaceae). В свою очередь, Wang et al. [10] указали, что Eggerthella lenta, которая расщепляет полифенолы до предшественников гиппуровой кислоты: бензойной кислоты или 4-гидроксибензойной кислоты, а также Fusobacterium nucleatum, участвующего в образовании индола и фенола, были наиболее обогащенными видами у пациентов с ТПН [10]. , 52]. Более того, среди бактерий, обогащенных ТПН, также были идентифицированы Alistipes shahii, индол-положительная бактерия, и Clostridium difficile (главный продуцент п-крезола) [53,54].Однако в некоторых исследованиях не было обнаружено значительных различий в общем количестве микроорганизмов, но они продемонстрировали вытеснение аэробных бактерий анаэробными бактериями (особенно Lactobacillus и Bifidobacterium) и последующее стимулирование разложения соединений азота в ухудшающемся уремическом состоянии [18, 55]. В свою очередь, Joossens et al. [56] обнаружили, что при ESRD состав кишечной микробиоты неоднороден, но в ней отсутствует характерная микробная подпись. Наличие дисбиотического микробиома кишечника связано не только с повышенным продуцированием вредных метаболитов и уремических токсинов, но и с прекращением действия полезных метаболиты (например,g., SCFA) образование. Wong et al. [6] сообщили, что два семейства (Prevotellaceae и Lactobacillaceae), содержащие ферменты, образующие SCFA (бутират), были среди четырех семейств микробов, истощенных у пациентов с ХПН [6]. уремические токсины и подавляют микробиоту, производящую полезные продукты [50]. Этот тезис был подтвержден Poesen et al. [57], которые наблюдали более высокое образование индолов, п-крезола, бензолов, альдегидов, фуранов и жирных кислот с разветвленной, средней и короткой цепью, а также снижение образования кетонов в профилях метаболитов в кале у пациентов, находящихся на гемодиализе.Однако он предположил, что изменение микробного метаболизма толстой кишки, наблюдаемое при ХБП, было связано с диетой и в меньшей степени с потерей функции почек [57]. В свою очередь, Gryp et al. [58] предположили, что повышенное накопление уремических токсинов в плазме пациентов с ХБП не было результатом бактериальной генерации индола, п-крезола и ИУК. По их мнению, некоторые пациенты могут генерировать большее количество предшественников специфических белков-связанных уремических токсинов, чем другие, независимо от функции почек [58].Однако результаты исследования, проведенного Wang et al. [10] предоставляют доказательства того, что сильно измененная микробиота кишечника у пациентов с почечной недостаточностью может быть связана с ускоренным биосинтезом множества токсичных соединений и, как следствие, увеличением концентрации уремических токсинов в плазме и обострением заболевания почек. На рисунке 1 представлены изменения количества бактерий при ТПН.

4. Побочные эффекты кишечных уремических токсинов и микробных метаболитов

Развитие дисбиоза кишечного микробиома у пациентов с ХЗП может привести к нарушению усвоения белка, увеличению времени прохождения через кишечник, отеку стенок кишечника, метаболическому ацидозу, терапии железом и снижению потребления пищевых продуктов. волокно [27,59,60,61].Согласно исследованиям, нарушение усвоения белка при уремии может способствовать истощению и связано с усиленным притоком непереваренных белков в дистальный отдел кишечника, способствуя пролиферации протеолитических бактерий и микробной ферментации [59,62,63]. Последствия усиленной ферментации белка включают образование потенциально токсичных метаболитов, включая индолы, фенолы, аммиак, тиолы и амины. Повышенная проницаемость кишечного барьера способствует проникновению предшественников уремических токсинов в кровоток, что приводит к усиленному накоплению сывороточных токсинов и, как следствие, обострению заболевания почек [64,65].Уремические токсины оказывают пагубное воздействие на различные типы клеток, включая клетки почечных канальцев, иммунологические клетки, эндотелиальные клетки, а также костные клетки [66,67,68,69,70]. Их накопление связано с потерей белковой энергии, прогрессированием ХБП, сердечно-сосудистыми заболеваниями, воспалениями, неврологическими расстройствами, кальцификацией сосудов, повышенной смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертностью [9,50,71,72,73,74,75, 76,77,78]. Обширный поиск литературы показал, что к настоящему времени было обнаружено по крайней мере 150 различных уремических удерживающих растворенных веществ [79].Уремические токсины на основе их физико-химических характеристик можно разделить на низко растворимые в воде молекулы (молекулярная масса 500 Да) и молекулы, связанные с белками, а в зависимости от места их происхождения на: эндогенные (метаболизм млекопитающих), экзогенные (диета). или микробный. Группа основных уремических токсинов кишечного происхождения включает индоксилсульфат (IS) с молекулярной массой 213 Да, пара-крезилсульфат (PCS) с молекулярной массой 188 Да, индол-3-уксусную кислоту (IAA), N-оксид триметиламина ( ТМАО) и фенилацетилглутамин с молекулярной массой 264.27 Да [4]. В ходе хронической болезни почек постепенно накапливаются уремические токсины, связанные с белками (PBUT), включая индоксилсульфат, пара-крезилглюкуронид (pCG), пара-крезилсульфат и индол-3-уксусную кислоту [58,79,80]. Они образуются как продукты кишечного микробного метаболизма ароматических аминокислот — триптофана, тирозина и фенилаланина [11,81,82]. Тирозин и фенилаланин метаболизируются в дистальной части толстой кишки в п-крезол, в то время как триптофан метаболизируется кишечными бактериями, такими как Escherichia coli, в индол и ИУК, а после кишечной абсорбции он далее превращается в печени в индоксилсульфат, который обычно выводится из организма. в моче [83].В слизистой оболочке толстой кишки и печени пара-крезол и индол подвергаются частичной детоксикации посредством сульфатирования хозяином, и образуются pCS и IS. Небольшая часть п-крезола также детоксифицируется посредством глюкуронизации, что приводит к образованию pCG [81,84]. Индолы — это группа ароматических соединений, включающая пиррольное кольцо [1]. В кишечнике обнаружено более 600 индолов. У здоровых людей индоксилсульфат (IS) (который принадлежит к вышеупомянутой группе) выводится проксимальными канальцами почек; однако у пациентов с почечной недостаточностью он накапливается, вероятно, в результате снижения клеточного транспорта, опосредованного переносчиками органических анионов OAT1 и OAT3, что может привести к дальнейшему повреждению канальцев и прогрессированию хронической болезни почек [67,73,85,86,87, 88].В здоровых почках клубочки участвуют в фильтрации крови и удержании основных белков плазмы, обеспечивая избирательную ультрафильтрацию [89]. Гломерулярный фильтр содержит три важных слоя: фенестрированный эндотелий, промежуточную базальную мембрану клубочков и эпителиальные подоциты [90]. Базальная мембрана клубочков (GBM) обеспечивает первичную структурную поддержку клубочкового пучка, содержащего клубочковый капилляр. Эндотелиальные и подобные гладким мышцам мезангиальные клетки расположены внутри GBM, в то время как подоциты прикреплены к внешней поверхности GBM [89,91].Такая структура обеспечивает поток плазменной воды и небольших молекул и формирует барьер селективности по размеру для прохождения более крупных молекул [92]. Заболевания почек связаны с нарушением этой структуры и ее большей проницаемостью для более крупных молекул. В нормальных условиях уремические токсины, которые связываются с альбумином плазмы, выводятся в мочу через переносчики органических анионов и катионов, присутствующие в клетках почечных канальцев (канальцевая секреция), которые кажется преобладающим механизмом [93,94].В свою очередь, несвязанные токсины удаляются через клубочковую фильтрацию. Однако у пациентов с ХБП выведение токсинов снижается из-за почечной недостаточности, что приводит к их скоплению в крови [73,85,95]. Обычно они не могут быть эффективно удалены диализом. Действительно, частота снижения IS и PCS составляет 31,8 и 29,1% соответственно при регулярном лечении гемодиализом [96]. Токсины, мочевина и другие мелкие частицы могут проходить через искусственный фильтр, содержащий полупроницаемую диализную мембрану.Перенос метаболических токсинов через мембрану в диализирующий раствор основан на диффузии, то есть перемещении молекул, содержащихся в крови и диализирующем растворе, через полупроницаемую мембрану в раствор с более низкой концентрацией. Эффективность удаления уремических токсинов, особенно молекул со средней молекулярной массой, была повышена с введением диализирующей мембраны с высокой пропускной способностью во время гемодиализа [97,98]. Уменьшение фракционного клиренса почек означает, что канальцевый клиренс нарушен больше, чем клубочковая фильтрация. .Поэтому неудивительно, что самые высокие уровни уремических токсинов обнаруживаются при терминальной стадии почечного заболевания, подвергающегося диализу [85]. Индол представляет собой межклеточную сигнальную молекулу, которая модулирует различные биологические функции; например, он усиливает экспрессию генов соединений эпителиальных клеток кишечника и контролирует экспрессию про- и противовоспалительных факторов в эпителиальных клетках кишечника, что позволяет поддерживать гомеостаз микробов и хозяев на поверхности слизистой оболочки [58,99,100,101]. У пациентов с ХБП уровни индолуксусной кислоты (ИУК) также повышены из-за того, что это связанное с белком уремическое растворенное вещество лишь частично удаляется во время гемодиализа [102].Было обнаружено, что ИУК, генерируемая из триптофана кишечными бактериями и нормальными клетками, стимулирует гломерулярный склероз и интерстициальный фиброз, ведущие к прогрессированию ХБП [66]. Он индуцирует провоспалительный фермент циклооксигеназу-2 и окислительный стресс, а его концентрация позволяет прогнозировать смертность и сердечно-сосудистые события у пациентов с ХБП [77]. В клетках проксимальных канальцев почек IS стимулирует экспрессию ядерного фактора (NF) -κB и ингибитора активатора плазминогена типа 1, что приводит к нефротоксическим эффектам, а также к усилению экспрессии тканевого ингибитора металлопротеиназ и трансформирующего фактора роста (TGF) β1, участвующего в тубулоинтерстициальный фиброз [88,103,104].Более того, было высказано предположение, что повышенные уровни IS связаны с усилением окислительного стресса в эндотелиальных клетках, пролиферацией клеток гладких мышц сосудов, жесткостью сосудов, кальцификацией аорты, а также общей и сердечно-сосудистой смертностью у пациентов с ХЗП [9,105,106]. У пациентов, находящихся на гемодиализе, ИИ и ПКС повышают риск заболевания периферических сосудов и тромбоза сосудистого доступа [107]. Более того, было продемонстрировано, что ИИ оказывает профибротический эффект на сердце, способствует гипертрофии миокардиоцитов и предрасполагает к фибрилляции предсердий [20,108,109].Неблагоприятные эффекты ИИ также включают ингибирующее действие на функцию остеокластов, развитие низкообменной болезни костей и влияние на скорость образования кости [110, 111]. Связанное с ИС снижение образования кости является результатом стимуляции окислительного стресса в остеобластах и ​​индукции устойчивости к паратгормону (ПТГ), что способствует развитию адинамической кости [112]. Lin et al. [113] наблюдали положительную корреляцию между фактором роста фибробластов 23 (FGF-23) и уровнями IS в сыворотке, что может указывать на связь между этой молекулой и метаболическим заболеванием костей у пациентов с уремией.Наконец, наблюдалась взаимосвязь между ИИ и анемией, связанной с ХБП, поскольку она снижает эритропоэз, препятствует активности эритропоэтина и усиливает запрограммированную гибель эритроцитов (эриптоз) [114, 115, 116]. Фенолы — это другие ароматические соединения, которые вырабатываются кишечником. бактерий (Lactobacillus, Bacterioides, Enterobacter, Bifidobacterium и Clostridium) путем частичного разложения тирозина и фенилаланина [117]. Экскреция п-крезола сульфата (PCS) с мочой в зависимости от канальцевой секреции через определенные транспортеры нарушается у пациентов с ХЗП, что приводит к накоплению этого уремического токсина [118,119,120].П-крезол является мощным ингибитором биологических функций [68,121]. Было продемонстрировано, что вместе с IS они активируют внутрипочечную ренин-ангиотензиновую систему и путь TGF / Smad, способствующий фиброзу почек [122]. В свою очередь, результаты исследований на животных показали, что PCS был связан с серьезным повреждением канальцев у 5/6-нефрэктомированных крыс, поскольку он усиливал окислительный стресс и уровни воспалительных цитокинов [123]. Повышенный уровень этого уремического токсина увеличивает риск смерти от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с хронической почечной недостаточностью и ХБП легкой и средней степени тяжести [76, 124].Также Lin et al. [78] также продемонстрировали отрицательную взаимосвязь между уровнями индоксилсульфата и п-крезилсульфата в сыворотке крови и функцией почек. Было показано, что оба токсина, пара-крезилсульфат и индоксилсульфат, оказывают комплексное вредное воздействие, включая стимуляцию окислительного стресса, фиброза и воспалительных реакций [125,126,127]. Высокие уровни PCS и IS в плазме коррелируют с прогрессированием до терминальной стадии почечной недостаточности и повышенной смертностью у пациентов с ХБП [9,81,128].Продольное исследование продемонстрировало сильную корреляцию между вариациями периферических уровней конъюгатов пара-крезила (смесь пара-крезилсульфата (pCS) / глюкуронида (pCG)), индоксилсульфата (IS), индолуксусной кислоты и креатинина, а также расхождения фекального микробного сообщества. [56]. Было обнаружено, что уровни двух основных уремических токсинов, IS и pCS, связаны с общим составом бактериального сообщества (p56). Росси и др. [129] сообщили о взаимосвязи между индоксилсульфатом и пара-крезилсульфатом и повышением воспалительных биомаркеров на стадии 3-4 пациента с ХБП, такие как глутатионпероксидаза и интерлейкин-6.Более того, предварительная обработка эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC) предварительной обработкой IS значительно увеличивала индуцированную интерлейкином IL-1β экспрессию E-селектина, адгезию моноцитов и фосфорилирование митоген-активированных протеинкиназ (ERK, p38 и JNK) и факторы транскрипции (NF-κB и AP-1) [130]. Кроме того, IS увеличивал индуцированную IL-1β продукцию активных форм кислорода (ROS), и этот эффект подавлялся предварительной обработкой поглотителем ROS (N-ацетилцистеин) или ингибитором NADPH-оксидазы (апоцинин).Экспериментальные данные исследований на животных показывают, что IS и PCS стимулируют фиброз почек и ответственны за тяжелое повреждение почечных канальцев у крыс с ХЗП [126]. В свою очередь, токсины, продуцируемые E. lenta и F. nucleatum, были связаны с ухудшением почечного фиброза на моделях нефрэктомии на 5/6 крысах. Проспективное исследование пациентов с ХБП 1–5 стадии подтвердило прогностическую роль ИИ и ПКС в прогрессировании ХБП [73]. Помимо вышеупомянутых, также других токсинов (триметиламин-N-оксид, гиппуровая кислота, сероводород, фенилацетилглютамин и фенил сульфат) также происходят из метаболизма бактерий [58,82,131].Фенилацетилглутамин (ПАГ) представляет собой азотистый метаболит, полученный из микробов толстой кишки, получаемый в процессе ферментации фенилаланина. Его накопление наблюдается у больных с уремией [132]. Это соединение вырабатывается в печени в результате метаболизма токсичной фенилуксусной кислоты, производной фенилаланина. В свою очередь, было показано, что введение фенилсульфата вызывает альбуминурию и повреждение подоцитов на экспериментальных моделях диабета [133]. Более того, у пациентов с диабетом концентрация фенилсульфата значительно коррелировала с базальной и предсказывала двухлетнее прогрессирование альбуминурии у пациентов с микроальбуминурией.После ингибирования бактериального фермента, ответственного за синтез фенола из пищевого тирозина (тирозинфеноллиаза), наблюдалось снижение альбуминурии у мышей с диабетом [133]. Наконец, ТМАО (молекулярная масса 75 кДа) представляет собой токсичный метаболит кишечного происхождения, полученный как продукт бактериального метаболизма четвертичных аминов (бетаин, l-карнитин или фосфатидилхолин). Триметиламин, образующийся на первом этапе, позже абсорбируется и превращается в ТМАО ферментами флавинмонооксигеназы в печени [134].Было продемонстрировано, что триметиламин-N-оксид (ТМАО) предсказывает повышенный риск серьезных сердечно-сосудистых событий после поправки на традиционные факторы риска, а также связан с более высоким риском смерти у пациентов с ХБП [135, 136]. Уровни ТМАО в крови положительно коррелируют с присутствием семейств Clostridiaceae и Peptostreptococcaceae, но также с повышенным риском атеросклероза [137]. Было высказано предположение, что ТМАО изменяет метаболизм холестерина, стимулирует экспрессию рецепторов скавенджеров на макрофагах, способствуя образованию пенистых клеток, изменяет метаболизм желчных кислот и влияет на переносчики стеролов в печени и кишечнике [137,138].Результаты исследований на животных показали, что введение ТМАО приводит к тубулоинтерстициальному фиброзу и отложению коллагена [136]. Более того, было обнаружено, что повышенные уровни ТМАО предсказывают коронарную атеросклеротическую нагрузку и более высокую смертность у пациентов с ХБП [136, 139, 140]. Было продемонстрировано, что пациенты на диализе могут страдать от индуцированного токсинами остаточного уремического синдрома, серьезно влияющего на качество их жизни из-за к тому факту, что традиционная заместительная почечная терапия не эффективно выводит эти токсины [141].Некоторые авторы предположили, что образование уремических токсинов действует как предвестник изменений в прогрессировании ХБП [142,143]. Однако Gryp et al. [58] продемонстрировали, что у пациентов с ХБП абсолютные уровни ароматических аминокислот, а также их метаболитов (индол, пара-крезол, ИУК) существенно не различались между стадиями. Однако уровни PBUT в плазме, но не концентрации в моче, увеличиваются с прогрессирующими стадиями ХЗП, что может означать, что бактериальное образование п-крезола и индола не способствует повышению уровней PBUT в плазме.Увеличение выработки в кишечнике метаболитов предшественников уремических токсинов, связанных с белками, может быть связано с более высокими концентрациями PBUT при ХБП. Результаты исследований, касающихся побочных эффектов уремических токсинов, суммированы в таблице 1.

Влияние AST-120 на эндотелиальную дисфункцию у аденин-индуцированных уремических крыс

Цель. Хроническая болезнь почек (ХБП) представляет собой эндотелиальную дисфункцию. Адгезия моноцитов считается начальной стадией атеросклероза.Индоксилсульфат (IS) считается фактором риска атеросклероза при ХБП. Адсорбент для перорального применения АСТ-120 замедляет ухудшение функции почек, уменьшая накопление ИС. В настоящем исследовании мы определили адгезию моноцитов у аденин-индуцированных уремических крыс in vivo и влияние AST-120 на молекулы адгезии. Методы . Двадцать четыре крысы были разделены на контрольную, контрольную + AST-120, аденинскую и аденинскую + AST-120 группы. Количество моноцитов, прикрепленных к эндотелию грудной аорты, путем визуализации всей эндотелиальной поверхности и экспрессии мРНК адгезии и молекул, связанных с атеросклерозом, исследовали на 49 день.Также исследовали экспрессию мРНК ICAM-1 и VCAM-1 в эндотелиальных клетках пупочной вены человека. Результатов . Аденин увеличивал количество прикрепленных моноцитов, а AST-120 подавлял это увеличение. Адгезия моноцитов была связана с креатинином сыворотки и IS в сыворотке. Сверхэкспрессия мРНК VCAM-1 и TGF- β 1 в стенках артерий наблюдалась у уремических крыс. IS индуцировал увеличение экспрессии мРНК ICAM-1 и VCAM-1 in vitro . Заключение .Похоже, что уремическое состояние вызывает адгезию моноцитов к стенке артерии, и AST-120 может ингибировать увеличение адгезии моноцитов с прогрессированием ХБП.

1. Введение

Хроническая болезнь почек (ХБП) является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и связанных с этим повышением заболеваемости и смертности [1]. В заявлении Американской кардиологической ассоциации в 2003 г. было рекомендовано рассматривать пациентов с ХБП как часть группы наивысшего риска последующих сердечно-сосудистых событий [2].В нескольких отчетах показано, что сердечно-сосудистыми факторами риска являются не только терминальная стадия почечной недостаточности (ТПН), но и легкая почечная дисфункция [3, 4]. Детали взаимодействия почек и сердечно-сосудистой системы остаются неясными. Эндотелиальная дисфункция является начальной стадией атеросклероза у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия, диабет и ХБП [5, 6]. Эндотелиальная дисфункция может играть важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний [7], которые являются основной причиной смертности пациентов с ХБП [8].Прогрессивное ухудшение функции почек у пациентов с ХБП может привести к накоплению уремических токсинов, которые могут индуцировать выработку свободных радикалов и активировать провоспалительные факторы, что приводит к дисфункции и травмам эндотелиальных клеток сосудов с последующим развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Роль уремических токсинов в развитии сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ХБП недостаточно изучена.

Индоксилсульфат (IS) — уремический токсин, ускоряющий развитие ХБП [9]. Уровни ИС в сыворотке повышены у пациентов с ХБП и, по-видимому, коррелируют с прогрессированием ХБП.Несколько исследователей сообщили, что ИИ может играть роль в дисфункции эндотелия у пациентов с уремией [10, 11]. Доу и др. [11] показали, что IS, связанный с белком растворенный уремический раствор, индуцирует эндотелиальную дисфункцию путем ингибирования пролиферации и миграции эндотелия in vitro . AST-120 (Daiichi-Sankyo Industry Co., Токио, Япония) представляет собой пероральный угольный адсорбент, который снижает уровни циркулирующих уремических токсинов, таких как IS и индолуксусная кислота. AST-120 предотвращает прогрессирование почечной недостаточности за счет снижения уремических токсинов [10, 12, 13].Несколько отчетов продемонстрировали, что AST-120 потенциально предотвращает гистологическое и функциональное обострение ХБП у людей и на животной модели ХБП [12–14]. Таким образом, ИС участвует в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Недавно Azuma et al. [15, 16] разработали новый метод для оптимального наблюдения за эндотелиальной поверхностью (NEMOes), который подходит для количественной оценки количества моноцитов, которые прикрепляются к грудной аорте крысы после иммуноокрашивания на специфический белок моноцитов / макрофагов, CD68.

Мы выдвинули гипотезу о дисфункции эндотелия, связанной с повышением IS в уремическом состоянии, участвующем в стимуляции прикрепления моноцитов к стенке артерии, аналогично первой стадии атеросклероза. А AST-120, поглощающая способность IS, может подавлять адгезию моноцитов посредством ингибирования экспрессии молекул адгезии. Целью настоящего исследования было оценить влияние AST-120 на эндотелиальную дисфункцию с использованием NEMO у аденин-индуцированных уремических крыс.

2. Материалы и методы

2.1. Реагенты

Эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVEC) и Clonetics EGM-2 BulletKit (CC-3162) были приобретены у Sanko Junyaku Co. (Токио, Япония). AST-120 был синтезирован и любезно предоставлен Daiichi-Sankyo Pharmaceuticals Co. Ltd. (Токио, Япония). Аденин и IS были получены от Sigma Chemical Co. (Сент-Луис, Миссури, США). Все остальные химические вещества были закуплены у Wako Pure Chemical Industries (Осака, Япония). RNeasy Mini Kit и набор ДНКаз, не содержащих РНКаз, были получены от Qiagen (Courtaboeuf, Франция).Система синтеза первой цепи StrataScript и мастер-микс для кПЦР Full Velocity SYBR Green были получены от Stratagene Europe (Амстердам, Нидерланды). Все праймеры были приобретены у Invitrogen (Калифорния, США).

2.2. Животные

Самцов крыс Sprague-Dawley в возрасте 8 недель, полученных из Charles River Japan (Иокогама, Япония), кормили стандартной порошковой диетой, содержащей 1,02% фосфора, 1,08% кальция, 25,1% сырого протеина и 2,4 МЕ / г витамина. D ₃ (CE-2; CLEA Japan, Japan) за 11 дней предварительной обработки в качестве периода акклиматизации.Крыс содержали в клетках (по три или четыре животных в каждой) и обеспечивали свободный доступ к пище и воде. В помещении для животных поддерживали 12/12 часовой цикл свет / темнота (с 7:00 до 19:00 темнота, с 19:00 до 7:00 свет) при постоянной температуре 22 ± 1 ° C и относительная влажность 55 ± 5% на протяжении всего периода эксперимента. Протокол исследования был рассмотрен и одобрен Комитетом по уходу за животными и их использованию Университета Джунтендо.

2.3. План эксперимента (рис. 1 (а))

Двадцать четыре крысы были подготовлены в этом исследовании.Двенадцать крыс получали стандартную порошковую диету, а другие двенадцать крыс получали 0,75% аденинсодержащую порошковую диету в течение 3 недель в качестве первой стадии лечения. Затем крысы были разделены на 2 группы: крысы, получавшие AST-120, и контрольные крысы. Крысы, получавшие AST-120, получали стандартную порошковую диету с 5% AST-120 в течение 4 недель в качестве второго этапа лечения. Наконец, 24 крысы были разделены на 4 группы по шесть животных в каждой (контрольная группа, группа аденина, группа контроля + AST-120 и группа аденина + AST-120).После второго этапа лечения все крысы были немедленно умерщвлены путем пункции сердца под эфирным наркозом в соответствии с Комитетом по уходу и использованию животных Университета Джунтендо. Массу тела и кровяное давление измеряли в дни 0, 21 и 49. Систолическое артериальное давление крови (САД) измеряли методом хвостовой манжеты на предварительно согретых крысах (BP-98A; Softron, Tokyo, Japan). Образцы крови брали на 0, 21 и 49 дни в каждой группе из хвостовой вены и путем пункции сердца под эфирным наркозом на 49 день.Контрактная лаборатория (SRL Co. , Татикава, Япония). Индоксилсульфат (IS) [17] и пентозидин [18] в плазме измеряли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

2.4. Новый метод En Face для оптимального наблюдения за эндотелиальной поверхностью (NEMOes)

Адгезия моноцитов к стенке грудной аорты у крыс была исследована NEMOes, как описано ранее [15, 16].Вкратце, крыс умерщвляли и перфузировали физиологическим раствором с последующим введением 10% забуференного формалина в аорту. После фиксации аорта делилась на сегменты длиной 8–12 мм. Затем каждый сегмент помещали в 0,05% водородпероксидазу, затем инкубировали с мышиным антителом против CD68 крысы (Serotec, Raleigh, NC, USA) и разбавляли 1: 100 в фосфатно-солевом буфере (PBS). После окрашивания сегменты разрезали продольно по вентральной стороне ножницами. Образцы просматривали под микроскопом (E800; Nikon, Токио, Япония), подключенным к контроллеру XYZ и цифровой камере (Media Cybernetics Inc., Сильвер-Спринг, Мэриленд, США). Снимки были сделаны с различным фокусным расстоянием с помощью автоматически регулируемого шага Z , и самые четкие изображения были автоматически выбраны для создания составного изображения всей грудной аорты с помощью Image-Pro4.5 J (Planetron, Токио, Япония) [16] . Чтобы количественно определить точное количество моноцитов, прикрепленных к эндотелию, мы отдельно подсчитали количество CD68-положительных клеток в форме слезы вокруг отверстий внутриреберных артерий в каждой аорте (1400 мкм м × 1000 мкм мкм) (Рисунок 1 (б)).Плотность клеток в каждой области рассчитывалась как количество клеток, деленное на общую площадь исследователями, не осведомленными о схеме лечения.

2,5. Культура клеток

HUVEC высевали на покрытые желатином культуральные планшеты и культивировали в среде EGM-2 (Takara Bio Inc., Шига, Япония), содержащей 0,5% рома фетальной бычьей сыворотки (FBS, GIBCO, Калифорния, США) под стандартными клетками. условия культивирования (влажная атмосфера, 5% CO ₂ , 37 ° C). Клетки между пассажами 4 и 6 использовали для эксперимента.HUVEC культивировали на покрытых желатином культуральных пластинах до слияния. HUVEC инкубировали с IS в различных концентрациях (100, 250 и 500, мкМ, М) в течение 24 часов.

2.6. Количественная RT-PCR

Суммарную РНК экстрагировали из грудной аорты каждой крысы и HUVEC с использованием RNeasy Mini Kit и набора без РНКазы ДНКаз, приобретенных у Qiagen (Courtaboeuf, Франция). Затем кДНК были синтезированы с использованием смеси dNTP и случайных праймеров. Полученные кДНК амплифицировали с использованием набора SYBR Green PCR Kit (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA).Количественную ПЦР проводили на системе определения последовательности ABI PRISM 7700 (Perkin Elmer Life Sciences Inc., Бостон, Массачусетс, США). Относительное количество мРНК рассчитывали методом сравнительного цикла порога (CT) с мРНК GAPDH в качестве инвариантного контроля. Праймеры, использованные в данном исследовании, перечислены в Таблице 1.

7 9023GATG7 1 9CCACCT77 9CCAMT7907 9CCAMT 0734 AGGTGACCGTGGACAAAAAG 907ATC27. Статистический анализ Результаты выражены как среднее ± стандартное отклонение. Корреляции между различными параметрами анализировали с помощью двухстороннего критерия Стьюдента или с помощью регрессионного анализа. ANOVA использовался для определения различий в характеристиках между несколькими группами. Непараметрические методы, такие как ранговая корреляция Спирмена и тест суммы рангов Уилкоксона, использовались для корреляции и двухвыборочных сравнений, соответственно. считалось значительным. Эти статистические анализы были выполнены с помощью Stat View 5.0 (Abacus Concepts). 3. Результаты 3.1. Лабораторные результаты Характеристики и биохимические параметры на 49-й день показаны в таблице 2. Крысы, обработанные аденином, показали увеличение сывороточного азота мочевины (s-UN) и креатинина (s-Cr) по сравнению с таковыми у контрольных крыс. Как среднее потребление пищи, так и масса тела до 21 дня не различались между группами (данные не показаны). AST-120 снижал повышенные уровни IS у крыс, получавших аденин. Увеличение s-UN и s-Cr не было значительно подавлено AST-120 у уремических крыс.AST-120 также снижал уровни Pi в сыворотке, но разница не была статистически значимой. GAPDH L TGCACCACCAACTGCTTAG R 90GATGTAG GGGATG7 л AGTCCCAAACGTCGAGGTGA R AGGTGTTGAGCCCTTTCCAG VCAM-1 л CAAGGCTACATGAGGGTGCT R TAAGGTGAGGGTGGCATTTC ICAM -1 л TTTGAGGAAAGCACCCTGAC R ATTGCCTAGACCCTGGTGAA МСР-1 л CAGATCTCTCTTCTCCACCACTAT R ACAGGCAGCAACTGTGAACAA E-selectin L CCTCGTGCTTTCTCTCTGCT R ATCGCCACCAGATGTGTGTA ADMA L ACCCTGTCTACGTGCAGTCC 7 мг) / дл) Параметры Контроль Контроль + AST-120 Аденин Аденин + AST-120 9034 9034 9034 BW (г) 458,5 ± 17,2 429,3 ± 20,5 309.5 ± 69,2 а, б 322,4 ± 51,3 а, б САД (мм рт. S-UN (мг / дл) 25,00 ± 3,89 25,08 ± 7,65 113,52 ± 62,34 a, b 102,72 ± 34,41 a, b мг S- / дл) 0,330 ± 0,026 0,284 ± 0.025 1,572 ± 0,561 a, b Ca (мг / дл) 11,33 ± 0,98 11,48 ± 0,70 10,90 ± 1,35 11,40 ± 1,130 Pi ( 11,33 ± 2,72 10,48 ± 0,88 13,04 ± 4,58 12,58 ± 1,33 Альб (г / дл) 4,38 ± 0,22 4,34 ± 0,15 73 c 0,49 3,80 ± 0,28 c iPTH (пг / мл) <3 <3 <3 <3 CRP (мг / дл) 0.010 ± 0,00 0,010 ± 0,00 0,028 ± 0,040 0,012 ± 0,004 Индоксилсульфат (г / мл) 1,61 ± 0,64 0,27 ± 0,19 40,82 ± 24 b.33 40,82 ± 24 b.33 a, 11,76 ± 11,14 d Все данные представлены как среднее ± стандартное отклонение. a по сравнению с контролем, b по сравнению с контролем + AST-120, c по сравнению с контролем и d по сравнению с аденином. Сокращения: САД: систолическое артериальное давление; S-UN: азот мочевины сыворотки; S-Cr: креатинин сыворотки; Ca: кальций; Pi: фосфор; Альб: альбумин; iPTH: интактный гормон паращитовидной железы; CRP: c-реактивный белок. 3.2. Моноциты, прикрепленные к эндотелию In vivo Количество прикрепленных к эндотелию CD-68 позитивных клеток увеличивалось у уремических крыс, получавших аденин, на 49-й день (рис. 2 (а)). AST-120 подавлял усиление адгезии моноцитов, вызванное аденином (195.6 ± 74,3 против 243,7 ± 131,7, соответственно, рисунок 2 (а)). Аденин увеличивал уровни IS в сыворотке крови крыс, но не уровни пентозидина (Рисунки 2 (b) и 2 (c)). AST-120 значительно подавлял повышение IS у уремических крыс (рис. 2 (c)). 3.3. Взаимосвязь между количеством моноцитов, прикрепленных к эндотелиальным клеткам (NMAE), и уровнями Cr в сыворотке крови и IS Число моноцитов, прикрепленных к эндотелию, было значительно связано с уровнем s-Cr (Рисунок 3 (a)) и IS в сыворотки (рис. 3 (б)), соответственно.Как в s-Cr, так и в IS не наблюдалось значительного подавляющего эффекта в отношении прикрепившихся моноцитов. 3.4. Экспрессия молекул, связанных с адгезией и атеросклерозом, в грудной аорте Экспрессия мРНК VCAM-1, ICAM-1, E-селектина, TGF- β 1, MCP-1, PECAM-1 и ADMA мРНК, выделенной из грудного отдела аорту измеряли в группах через 7 недель, чтобы исследовать влияние AST-120 на синтез молекул адгезии. Многие экспрессии мРНК адгезивных и связанных с атеросклерозом факторов были увеличены, но не статистически значимы, за исключением VCAM-1 и трансформирующего фактора роста-бета 1 (TGF- β 1) у адениновых крыс (рис. 4 (а)).Не наблюдалось существенной разницы в уровне экспрессии ICAM-1 (рис. 4 (б)). Уровни экспрессии мРНК VCAM-1 в группе аденина и аденина + AST-120 были выше, чем в контрольной группе (рисунок 4 (c)). AST-120 не влиял на синтез экспрессии мРНК молекул адгезии как в контрольной группе, так и в группе AST-120 (Фигуры 4 (b) и 4 (c)). 3.5. Влияние IS в HUVEC Экспрессия мРНК ICAM-1 и VCAM-1 In Vitro Чтобы оценить влияние IS на экспрессию молекул адгезии, то есть ICAM-1 и VCAM-1, мы измерили эти экспрессии мРНК культивированных HUVEC. в среде, содержащей различные концентрации IS, в течение 24 часов.Оба синтеза мРНК ICAM-1 и VCAM-1 были ускорены IS в зависимости от дозы (Фигуры 5 (a) и 5 ​​(b)). В этих концентрациях IS не влиял на жизнеспособность эндотелия и не индуцировал апоптоз (данные не показаны). 4. Обсуждение Хорошо известно, что ХБП является независимым фактором риска развития атеросклероза, особенно ишемической болезни сердца. Считается, что агрессивные и систематические терапевтические стратегии снижают высокую смертность пациентов с ХБП [1, 2, 7, 8].Было высказано предположение, что атеросклероз может развиться на ранней стадии ХБП, и накопление уремических токсинов может играть важную роль в прогрессировании [3, 4], но взаимосвязь между атеросклеротическими изменениями и действием уремических токсинов на ранней стадии ХБП существует. неясно. В настоящем исследовании мы получили патологические данные о развитии атеросклероза на ранней стадии ХБП in vivo и оценили, можно ли использовать NEMO для оценки эндотелиальной дисфункции при ХБП. Пероральный адсорбент, AST-120, эффективен при удалении уремических токсинов, включая индоксилсульфат, и может замедлить прогрессирование хронической почечной недостаточности и необходимость диализа у уремических пациентов [13, 19, 20]. В молекулярной основе почечного воспаления и фиброза AST-120 значительно снижает почечную экспрессию ICAM-1, остеопонтина, хемотаксического белка моноцитов (MCP-1) и TGF- β 1 у диабетических крыс [12, 21]. Согласно этим сообщениям, мы определили, что профилактическое действие AST-120 на развитие атеросклероза на ранней стадии ХЗП было изучено на аденин-индуцированных уремических крысах.Это исследование показало, что количество прикрепившихся мононуклеарных клеток увеличивалось в уремическом состоянии, и указывало на значительную связь с IS и креатинином в сыворотке крови. Уремическое состояние стимулировало экспрессию TGF- β 1 и VCAM-1 in vitro . AST-120 значительно подавляет прилипание моноцитов без значительной сверхэкспрессии VCAM-1 у уремических крыс. Провоспалительные цитокины, гипоксия и уремический токсин индуцируют эндотелиальную дисфункцию при ХБП [22, 23]. Широко популярное определение эндотелиальной дисфункции включает сверхэкспрессию молекул адгезии, таких как ICAM-1, VCAM-1, E-селектин и P-селектин, в эндотелии сосудов, а также физиологические изменения, такие как опосредованная потоком вазодилатация (FMD) или предплечье. кровоток (FBF).Чтобы изучить атеросклеротические изменения на ранней стадии ХЗП, мы исследовали эндотелиальную дисфункцию у более молодых крыс, получавших аденин только в течение 3 недель, что было относительно более коротким периодом, чем в предыдущих исследованиях [24], и не получавших диеты с высоким содержанием фосфатов. Согласно результатам, ИИ может играть роль в развитии атеросклероза при ХБП. Motojima el al. [25] сообщили, что повышение уровня мРНК ICAM-1, но не мРНК VCAM-1, наблюдалось в адгезии моноцитов у крыс с СД 2 типа, получавших пищу с высоким содержанием жиров. И они сообщили, что колебания уровня глюкозы в крови усиливают адгезию моноцитов к эндотелию у крыс с диабетом, использующих NEMO.Они также указали, что не было значительного увеличения экспрессии ни ICAM-1, ни VCAM-1. В нашем исследовании не наблюдалось значительных различий между уремическими крысами и контрольными крысами в уровнях E-селектина, PECAM-1 и ADMA. Как упоминалось выше, NEMO, по-видимому, является высокочувствительным методом оценки эндотелиальной дисфункции в уремических условиях. Это ограничение нашего исследования, чтобы прояснить взаимосвязь между приверженностью моноцитов и уремическими токсинами, поскольку количество субъектов было небольшим.Поскольку AST-120 подавляет адгезию моноцитов, в будущем следует изучить подавляющее действие AST-120 на другие уремические токсины, а также на индоксилсульфат (IS). Мы предположили, что адгезия моноцитов зависит не только от сверхэкспрессии молекул адгезии, но также от дисфункции циркулирующих моноцитов и других факторов. Недавние сообщения показали, что AST-120 ослабляет развитие гломерулярного склероза и интерстициального фиброза за счет подавления окислительного стресса и экспрессии фибронектина у экспериментальных крыс с диабетом [26, 27].Накамура и др. [28] сообщили, что AST-120 снижает толщину интима-медиа сонных артерий и жесткость артерий у пациентов с ХБП, не страдающих диабетом. Это исследование показало, что AST-120 задерживает увеличение прикрепленных моноцитов с развитием уремического состояния. Поскольку IS стимулировал синтез мРНК ICAM-1 и VCAM-1 в HUVEC дозозависимо, было высказано предположение, что IS может играть роль в ускорении адгезии моноцитов в уремическом состоянии в соответствии с увеличением продукции адгезионных молекул в эндотелиальных клетках.Поскольку мы представили повышение экспрессии мРНК TGF- β 1 у уремических крыс, уремическое состояние может вызывать медианную кальцификацию, характерную для атеросклеротических морфологических изменений при ХБП. В будущем важно изучить взаимосвязь между дисфункцией моноцитов и атеросклерозом. Похоже, что уремическое состояние вызывает адгезию моноцитов к стенке артерии, и AST-120 может ингибировать увеличение адгезии моноцитов с прогрессированием ХБП. Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи. Определение полиаминов в гидролизатах уремической плазмы методом высокоэффективной катионообменной колоночной хроматографии. Номер продукта Торговая марка Описание продукта Sigma-Aldrich Этиловый спирт, чистый, пробы 190, спектрофотометрическая чистота ACS, 95,0% Sigma-Aldrich Ацетон, реагент ACS ≥ 999,52 Sigma-Aldrich Ацетон, HPLC Plus, для ВЭЖХ, ГХ и анализа остатков, ≥99,9% Sigma-Aldrich Ацетон, подходящий для HPLC, ≥99.9% Sigma-Aldrich Кадаверин, purum, ≥97,0% (GC) Sigma-Aldrich Цинк, пыль, <10 мкм, ≥98% Sigma-Aldrich Acetone, puriss., Соответствует аналитические характеристики Ph. Eur., BP, NF, ≥99% (GC) Sigma-Aldrich Ацетон, подходящий для ВЭЖХ, ≥99,8% Sigma-Aldrich Цинк, гранулированный, 20-30 меш, Реагент ACS, ≥99,8% Sigma-Aldrich Цинк, порошок, <150 мкм, 99,995% на основе следов металлов Sigma-Aldrich Фенилуксусная кислота, 99% Sigma-Aldrich, безводный Диметил 99% Sigma-Aldrich Инозин, ≥99% (ВЭЖХ) Sigma-Aldrich Триметиламин N -оксид, 95% Sigma-Aldrich Цинк, чист.p.a., реактив ACS, реактив. ISO, реаг. Ph. Eur., ≥99,9%, гранулированный Sigma-Aldrich Раствор триметиламина, ~ 45 мас. % в H 2 O (T) Sigma-Aldrich Триметиламин, безводный, ≥99% Sigma-Aldrich Цинк, пурум, порошок Sigma-Aldrich Cadaverine, Раствор этанола, сертифицированный стандартный образец, 2000 мкг / мл в метаноле Sigma-Aldrich Цинк, нанопорошок, средн. Добавить комментарий Отменить ответ Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены * Comment * Name * Email * Website Hit enter to search or ESC to close Поиск » Рубрики Бровей Брови Вопросы стилисту Глаз Глаза Губ Губы Здоровая кожа Кожа Кожи Коррекция бровей Красивые ресницы Лица Лицо Макияж глаз Разное Ресниц Ресницы Увлажнение губ Уход за лицом 2019 © Все права защищены.