Hqbm ингибитор жира отзывы: H. Q. B. M. Антицеллюлитный бальзам для тела ингибитор жира — «💸Обман ингибитором жира за 7900.А можно мне деньги обратно?😭»

Содержание

Ингибитор Жира — Новое слово в стремительном эффективном похудении!

  • Сантиметры уходят
  • Объемы уменьшаются
  • Жир сжигается быстро, а эффект остается навсегда
  • Глубокий лифтинг

Быстро и эффективно! «Ингибитор жира» подарит Вам фигуру Вашей мечты! Только давайте это останется нашим секретом)))

Бальзам «Ингибитор жира H.Q.B.M.» – уникальное средство, усиливающее эффект массажа для коррекции линий фигуры и уменьшения объема на боках, животе, бедрах. Этот инновационный препарат используется в антицеллюлитных и слим-процедурах. Он обеспечивает лифтинговый, лимфодренажный и липомомоделирующий эффекты. Ингредиенты препарата легко преодолевают биобарьеры и достигают адипоцитов – клеток, из которых в основном состоит жировая ткань. Ингибитор расщепляет имеющийся жир и препятствует образованию нового, а также омолаживает кожу, делая ее более упругой и эластичной.

Как действует «Ингибитор жира»?

В жировой ткани осуществляются процессы образования и распада липидов. Нездоровый образ жизни, несбалансированное питание, плохая экологическая обстановка, заболевания приводят к преобладанию количества синтезированных липидов над числом расщепленных. Такая ситуация провоцирует снижение уровня лептинов, регулирующих энергетический обмен. Низкий уровень лептинов приводит к нарастанию отечности тканей, скоплению в них продуктов обмена, что в конечном счете становится причиной развития ожирения. Из-за деградации эластиновых и коллагеновых волокон на коже появляется эффект «апельсиновой корки».


Специалисты Центра Красоты ОК! успешно применяют «Ингибитор жира H.Q.B.M.» в курсах ручного и аппаратного массажей.

  • Устранение застоя жидкости
  • Снижение объемов и улучшение контуров тела, благодаря активному росту лептина
  • Значительное уменьшение проявлений целлюлита
  • Возрастание тонуса кожного покрова в сочетании с улучшением его структуры
  • Длительное сохранение эффекта.

Массаж длится в течение часа или более. После него применяется обертывание пленкой на полчаса. Ощущение тепла после процедуры может держаться несколько часов.

Основные компоненты

В состав препарата входят натуральные ингредиенты, не способные навредить организму.

  • Экстракты целебных трав – полыни, мяты, череды, календулы, ромашки и других. Они придают кожному покрову эластичность
  • Slimbuster L. Содержит экстракты зеленого кофе и капусты полевой. Клинически доказано, что этот ингредиент в три раза увеличивает количество лептина в жировых клетках, подавляя генерацию жира и уменьшая адипоциты. Он эффективно действует на локальные жировые отложения. Присутствие этого компонента в профессиональных программах уменьшения объема тела повышает их эффективность в 2-3 раза
  • Пчелиный яд. Помогает полезным активным веществам проникать в подкожно-жировую клетчатку.

Также в комплексном препарате содержатся: деионизированная вода, пчелиный воск, масло абрикосовых косточек, экстракт прополиса, экстракт арники и другие, не менее полезные, ингредиенты.

работы наших мастеров

Вопросы и ответы

Есть ли противопоказания к применению бальзама?

«Ингибитор жира» нельзя применять в ряде случаев, среди которых:

  • Дерматологические проблемы
  • Острые воспалительные процессы в органах малого таза
  • Эндометриоз
  • Беременность и грудное вскармливание
  • Заболевания почек
  • Тромбофлебит
  • Опухоли различного характера
  • Варикозное расширение вен
  • Серьезные заболевания сердца.

Как усилить и продлить эффект «Ингибитора жира H.Q.B.M.»?
  • Перед сеансом и во время него – пить теплую воду, оптимальное количество выпиваемой воды в период курса массажа – 2-3 литра в день
  • Использовать между массажными процедурами препарат, предназначенный для домашнего применения
  • После прохождения полного курса делать раз в месяц корректирующий массаж и проявлять умеренность в еде.

Название услуги

Комплекс
«СОВЕРШЕННАЯ Я!»

Антицеллюлитный массаж (30 мин) по Ингибитору жира

Разовая процедура

2900 Р

30 мин.

в Абонементе

2500 Р

Комплекс
«РИСОВОЕ ТАНГО»

Антицеллюлитный Массаж (30 мин) + обертывание ИНГИБИТОР ЖИРА

Разовая процедура

3600 Р

1 ч.

в Абонементе

3200 Р

Комплекс 2 в 1
«СОВЕРШЕННЫЙ СИЛУЭТ»

Антицеллюлитный массаж (1 ч.) по Ингибитору жира

Разовая процедура

4500 Р

1 ч.

в Абонементе

4050 Р

Расширенный Комплекс
«РИСОВАЯ СИМФОНИЯ»

Антицеллюлитный массаж (60 мин) + обертывание ИНГИБИТОР ЖИРА

Разовая процедура

5400 Р

90 мин.

в Абонементе

4900 Р

Скульптурный комплекс

Массаж лица по ИНГИБИТОРУ ЖИРА

Разовая процедура

2900 Р

30 мин.

в Абонементе

2500 Р

ИНГИБИТОР ЖИРА (дополнительно к комплексам)

Добавьте инновационную систему высокоэффективного быстрого похудения к желаемой процедуре

1800 Р

дополнительно к комплексам

Особенности массажа с ингибитором жира

Многие из вас интересуются, чем отличается антицеллюлитный массаж от антицеллюлитного массажа с бальзамом «Ингибитор жира H.Q.B.M.»?

Антицеллюлитный массаж основан на прогревании подкожных слоев посредством сильного и направленного воздействия рук массажиста на проблемные зоны. Он приводит к активизации клеточного кровообращения, расщеплению жиров и, следовательно, к постепенному исчезновению главного внешнего признака целлюлита – дряблой «апельсиновой корки».

Массаж с «Ингибитором жира» не только ускоряет процесс похудения, но и блокирует образование нового жира. Инновационность этого чудо-средства заключается в принципе действия: входящие в состав бальзама ингредиенты способны легко преодолевать биологические барьеры кожи и успешно достигать целевых жировых клеток.

Использование «Ингибитора жира» в антицеллюлитном массаже обеспечивает:

— улучшение капиллярного кровообращения, циркуляции лимфы в организме;

— ускорение процессов обмена, вывода излишков воды, избавление от отеков и предотвращение образования застоев в организме;

— расслабление всех групп мышц и устранение шлаков, накопленных в организме, что способствует поднятию тонуса;

— открытие пор на кожном покрове и улучшение функционирования внутренних органов.

Наиболее эффективным считается ручной антицеллюлитный массаж с применением бальзама «Ингибитор жира», направленный на коррекцию локальных жировых отложений в области бедер, живота, ягодиц. После массажа рекомендуется обертывание в термоодеяло, для закрепления результата. Как правило, это курс из 10-15 сеансов, количество которых зависит от стадии развития целлюлитных отложений и площади пораженной поверхности кожи.

Посмотреть некоторые результаты массажа и слим-обертывания с «Ингибитором жира» можно здесь.

Записаться на массаж с «Ингибитором жира» можно у администратора по телефону:

+7-923-461-66-06; +7 (3843) 200-967; 200-968 или оставить заявку на сайте.

 

Источник: http://nk-doctor.ru/article/osobennosti-anticellyulitnogo-massazha/

Массаж тела с «Ингибитором жира H.Q.B.M.»

О процедуре массажа с использованием «Ингибитора жира»

На сегодняшний смело можно сказать, что наша липо-моделирующая программа с применением бальзама «Ингибитор жира» — это один лучший способов планомерно, безопасно и результативно избавиться от лишних киллограмов  и привести кожу тела в идеальный тонус. То есть Вы будете получать двойной результат. Ведь как известно, зачастую похудение негативно сказывается на качестве кожи, а с возрастом это становится настоящей проблемой.  Массаж «Ингибитор жира» кроме похудения запускает обменные процессы, улучшает движение лимфы, стимулирует кровообращение и обеспечивает эластичность кожи, предотвращает её обвисание и дряблость.

Препарат не только помогает  усилить лимфодренаж и кровообращение, но, в первую очередь,  работает с причинами появления застойных явлений, нормализует обменные процессы в адипоцитах и межклеточном пространстве, стимулирует синтез коллагена и эластина, омолаживает кожу. За счет того, что Ингибитор жира H.Q.B.M. гармонизирует работу подкожно-жировой клетчатки, результат, полученный после курса процедур, сохраняется длительное время!

Проникновение через эпидермис осуществляется с помощью специальных растительных и природных проводников препарата, которых в составе очень много.

Важно знать о процедуре

  1. Сеанс длится 90 минут. 60 минут активного моделирующего массажа и по завершению массажа термообёртывание.
  2. Замерять объёмы тела будем до начала курса и после 1, 5 и 10 процедуры.
  3. Курс программы можно повторять один раз в 3 месяца.
  4. После обёртывания лучше исключить интенсивные физические тренировки.
  5. Нельзя принимать водные процедуры сразу же после процедуры — лучше подождать полчаса-час, чтобы средство проникло в роговой слой эпидермиса и начало работу.

Данную процедуру выполняет наш квалифицированный специалист по телу Омарова Гульнара. Гульнара является призером профессиональных конкрурсов среди эстетистов по телу и применяет в своей практике только результативные методики.

Состав ингибитора жира:

— Растительные травы, собранные в экологически чистых районах России. Уникальный комплекс СК-СО-2 экстрактов был получен методом экстрагирования углекислотой, сохраняющим максимальное количество пользы растений. Сырье не содержит следы растворителей, а его уникальные свойства усилены благодаря концентрации компонентов. Растения, вошедшие в состав препаратов: полынь, череда, календула, мята, ромашка, приморская сосна, виноград, арника, водоросли, корень цикория, лаванда, гвоздика.

—  Пчелиный яд — позволяет компонентам препарата попадать вглубь кожи и достигать жировых отложений.

— Slimbuster L — мешает образованию новых клеток жира, способствует восстановлению энергетического обмена, снижает ощущение голода. Масло абрикосовых косточек и миндаля обеспечивают скольжение и уход за кожей.

Что такое ингибиторы?

Ингибиторы — вещества-блокаторы ферментативных процессов организма. Ингибитор жира — специальный бальзам, усиливающий эффект антицеллюлитного массажа и обвёртываний. Препарат разработан российскими биотехнологами, является инновационным топическим препаратом для СПА-процедур, обладающим сильным лимфодренажным, липомоделирующим и лифтинговым эффектом. Ускоряет процессы обновления эпидермиса и защищает от образования новых жировых отложений.

Коррекция фигуры с ингибитором жира в Туле

Коррекция фигуры с ингибитором жира H.Q.B.M.

Оставьте свои контактные данные

Одно из инновационных изобретений российских учёных — бальзам «Ингибитор жира H.Q.B.M.». Препарат прошёл множество клинических испытаний, сертифицирован, имеет регистрационное удостоверение и одобрен Минздравом РФ.

Ингибитор жира – уникальный синтез знаний сибирских травников и достижений современной науки. Применение транспортных проводников позволяет входящим в состав бальзама лечебным компонентам легко преодолевать кожный барьер, успешно достигать жировых клеток и реализовывать косметические эффекты: липомоделирующий, антицеллюлитный, лимфодренажный, лифтинговый.


Что необходимо знать о процедуре?

Инновационность методики определяется тем, что «Ингибитор жира H.Q.B.M.» не только ускоряет расщепление жировых клеток, но и останавливает образование новых жировых отложений!
Коррекция фигуры с ингибитором жира является профессиональной процедурой и имеет чёткий алгоритм проведения, разработанный производителями, который включает общий массаж тела и термоактивное обёртывание.
Мануальные техники в сочетании с ингибитором жира обусловливают потерю до 10-15 см объёма за курс лечения!

Как действует ингибитор жира

Действие обусловлено особым составом препарата.

Первый уникальный компонент — Slimbuster L

Из-за разнообразной активной композиции Slimbuster L показывает несколько механизмов работы одновременно. Компанией CHEMYUNION (Бразилия) методами in vitro и клинически доказано, что благодаря компоненту Slimbuster L в 3 раза увеличивается содержание лептина в жировых клетках, тем самым ингибируется образование жира и уменьшается размер адипоцитов. Slimbuster L уменьшает действие нейропептида Y (NPY) – главного стимулятора аппетита и накопления жира в жировых тканях. Вещество также оказывает влияние на циркадный ритм, снижает добровольное потребление алкоголя, уменьшает артериальное давление и помогает контролировать эпилептические припадки.

Второй уникальный компонент – богатейший комплекс ГОРОФИТОВ лекарственных растений.

ГОРОФИТ – это масляная фракция лекарственного растения, полученная методом сверхкритической СО2-экстракции. На сегодняшний день это одна из самых эффективных и безопасных целенаправленных технологий извлечения биологически активных веществ из растительного сырья.  Экстракты, полученные таким образом, абсолютно натуральны, обладают максимальной концентрацией и чистотой, то есть не содержат остатков растворителей. Это позволяет сохранить максимум лечебных свойств в горофите, что невозможно в экстрактах, полученных классическими методами. При создании комплекса из горофитов учитывалось взаимодействие компонентов, их совместимость, усиление действия при совместном применении.

Третий уникальный компонент – ПЧЕЛИНЫЙ ЯД

Пчелиный яд содержит: пептиды мелиттин, апамин и МСД-пептид, гистамин-пикрата 1, ферменты (фосфолипазу А, гиалуронидазу), холин, магний, триптофан, много аминокислот, жиры, летучие масла, микроэлементы, а также стероидоподобные вещества и др.

 

 

Показания и противопоказания

Результат от КОРРЕКЦИЯ ФИГУРЫ С «ИНГИБИТОРОМ ЖИРА H.Q.B.M:

  • липолитическое действие
  • активация метаболизма
  • активный лимфодренаж
  • снижение отечности и улучшение структуры соединительной ткани
  • мощное противовоспалительное, обезболивающее, спазмолитическое и сосудорасширяющее действие
  • выведение солей из организма человека

ПротивоПоказания:

  • кожные болезни: экзема, мокнущий дерматит
  • острые воспаления органов малого таза
  • эндометриоз
  • беременность и лактация
  • патологии почек
  • тромбофлебит
  • варикозное расширение с дефектами венозных клапанов
  • новообразования
  • тяжёлые болезни сердечно-сосудистой системы

Почему Центр Врачебной Косметологии «Эстетик Мед»?

Специально для ручного липомоделирования в Центре Врачебной Косметологии Эстетик Мед разработана собственная уникальная техника массажа, подтверждённая долгой практикой и научными работами. Это кропотливый анализ, переосмысление и комбинация лучших приёмов из наиболее эффективных техник: контур-массаж, силуэт-массаж, ручная пластика, фитнес-массаж, эстетическое мануальное моделирование и т.д
Мануальные техники в сочетании с ингибитором жира обусловливают потерю до 10-15 см объёма за курс лечения!

Ингибитор жира H.Q.B.M. — Массаж для похудения в салоне красоты Леге Артис на Каховке

Бальзам для тела «Ингибитор жира H.Q.B.M.» является инновационным топическим препаратом для использования в антицеллюлитных и слим-процедурах, обладает выраженным липомоделирующим, лимфодренажным и лифтинговым эффектом. Входящие в состав бальзама ингредиенты способны легко преодолеть биологические барьеры кожи и успешно достигнуть целевых клеток – адипоцитов и реализовать свой эффект. Инновационность состава определяется тем, что «Ингибитор жира» не только ускоряет липолиз, но и блокирует образование нового жира.

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

В массажном кабинете нашего салона красоты Леге Артис «Ингибитор жира» используется для решения проблем лишнего веса и целлюлита в процедурах ручного массажа, слим-обертываний и аппаратных методик коррекции фигуры.

ПРИНЦИП ДЕЙСТВИЯ

В жировой ткани постоянно происходят процессы адипогенеза, липогенеза (синтеза липидов) и липолиза (распада, расщепления). В определенных условиях при малоподвижном образе жизни, неправильном питании, наследственности, некоторых видах эндокринных заболеваний возникает дисбаланс, то есть скорость синтеза липидов превышает скорость их расщепления на жирные кислоты. Увеличенные адипоциты сдавливают кровеносные и лимфатические сосуды гиподермы, нарушается обмен веществ и постоянно нарастает отёк тканей за счет увеличения количества воды в межклеточном пространстве, усиливается накопление продуктов обмена в адипоцитах, что ведёт к их ещё большему увеличению. Из-за дегенерации волокон коллагена и эластина, кожа приобретает вид «апельсиновой корки». Для того чтобы разорвать этот круг необходимо системное воздействие.

Одно из последних достижений российских ученых – бальзам «Ингибитор жира H.Q.B.M.».

Огромное количество исследований и открытий в последние годы в области биотехнологий, генетики и иммунологии поменяло взгляды на многие процессы, происходящие в организме человека. Это инновационный симбиоз ингредиентов, воздействующих на все механизмы липолиза и блокирующих дальнейший процесс адипогенеза и липогенеза . Теперь можно, не прибегая к хирургической липосакции и лифтингу, получить максимально липомоделирующий и эстетический эффекты. Стало возможным остановить процесс образования жиров!

ЭКСКЛЮЗИВНОСТЬ ИНГИБИТОРА ЖИРА H.Q.B.M

Эксклюзивность «Ингибитора жира» состоит в его специфическом механизме действия на клетки жировой ткани при помощи инновационных компонентов. Первый уникальный компонент Slimbuster L активизирует работу пептида ЛЕПТИН. ЛЕПТИН управляет энергетическим обменом в организме у человека. Образуется он в адипоцитах, и именно он оказывает анорексигенное действие (блокирует образование жира). У людей с лишним весом и целлюлитом активность этого пептида значительно занижена. Компанией CHEMYUNION (Бразилия) методами in vitro и клинически доказано, что благодаря компоненту Slimbuster L, в 3 раза увеличивается содержание лептина в жировых клетках, тем самым ингибируется образование жира и уменьшается размер адипоцитов. В результате чего улучшается фиброзная структура гиподермы и дермы. Slimbuster L увеличил в 3 раза производство лептина в культуре человеческих адипоцитов, что ведет к замедлению процесса липогенеза Клинические испытания показали, что даже при простом нанесении Slimbuster L на кожу (без массажа, обертываний и аппаратных процедур) значительное уменьшение размеров и сокращение целлюлита, в среднем, отметили 72% добровольцев, сокращение локального жира – 56% добровольцев. При использовании Slimbuster L в профессиональных методиках коррекции фигуры результативность возрастает в два-три раза.

Второй уникальный компонент – богатейший комплекс ГОРОФИТОВ лекарственных растений.

ГОРОФИТ – это экстракт масляной фракции лекарственного растения, полученный методом сверхкритической СО2-экстракции в условиях надкритического давления (500 атмосфер). На сегодняшний день это одна из самых эффективных технологий извлечения биологически активных веществ из растительного сырья. Экстракты, полученные таким образом, абсолютно натуральны, обладают максимальной концентрацией и чистотой, то есть не содержат остатков растворителей. Это позволяет сохранить максимум лечебных свойств в горофите, что невозможно в экстрактах, полученных классическими методами.

Третий уникальный компонент ― ПЧЕЛИНЫЙ ЯД.

В малой дозе яд пчелиный оказывает лечебное воздействие с общеоздоравливающим эффектом на различные органы человека. Пчелиный яд содержит: гистамин-пикрата 1, ферменты (фосфолипазу А, гиалуронидазу), холин, магний, триптофан, много аминокислот, жиры, летучие масла, микроэлементы, а также стероидоподобные вещества и др. Пчелиный яд содержит пептиды мелиттин, апамин и МСД-пептид. Пчелиный яд является уникальным веществом, мощнейшим катализатором физиологических процессов, действующим не на симптом, а на причину возникновения проблемы лишнего веса и целлюлита.

Полный состав бальзама:

Миндальное масло, деионизированная вода, пчелиный воск, масло абрикосовых косточек полиглицерил-3 эфир, масло абрикосовых косточек полиглицерил-4 эфир, масло абрикосовых косточек полиглицерил-5 эфир, масло абрикосовых косточек полиглицерил-6 эфир, экстракт прополиса, дикаприлил карбонат, Coffea Arabica (Coffee) Seed Oil, стеролы Brassica campestris (Rapessed), 1,3-пропанедиол, экстракт арники, линолеамидопропил ПГ-димониум хлорид фосфат диметикон, СК-СО2-экстракт (горофит) полыни, СК-СО2-экстракт (горофит) череды, СК-СО2-экстракт (горофит) календулы, СК-СО2-экстракт (горофит) ромашки, СК-СО2-экстракт (горофит) мяты, СК-СО2-экстракт (горофит) сосны, камфора, мочевина, глюкоза, молочная кислота, магнезиум глюконат, водоросли, экстракт корня цикория, мальтоза, полидецен, эфирное масло лаванды, эфирное масло гвоздики, эфирное масло мяты, диглицерин, экстракт сосны приморской, отдушка, гидроксиэтилцеллюлоза, СК-СО2-экстракт (горофит) винограда, ментол, СК-СО2-экстракт (горофит) арники, масло перца, пчелиный яд, феноксиэтанол, глицерил лаурат, фитат натрия.

Более подробную презентацию ингибитора жира H.Q.B.M Вы можете посмотреть ЗДЕСЬ

ИНГИБИТОР ЖИРА HQBM

ЧТО ТАКОЕ ИНГИБИТОР ЖИРА H.Q.B.M.?


«Ингибитор жира H.Q.B.M.» — это профессиональный бальзам для массажа, обертываний и аппаратных методик.

Бальзам создан российскими биотехнологами и предназначен для использования специалистами, работающими в коррекции фигуры.

Ингибитор жира существенно ускоряет процесс естественного обновления кожи тела и значительно повышает её упругость.

Уже после первых процедур клиенты отмечают, что им нравится состояние кожи. Создается мощный эффект утягивающего корсета. Упругая, плотная, молодая кожа удерживает ненужные объемы, моделирует силуэт, формирует линию талии, бедер и ягодиц, целлюлит становится менее выраженным.

Результаты специалистов, использующих в процедурах по коррекции фигуры «Ингибитор жира H.Q.B.M.», показывают, что за курс процедур с Ингибитором у клиентов уходит 8-15 см в объеме проблемных мест.

Входящий в состав Ингибитора жира ингредиент Slimbuster L помогает остановить процесс образования лишнего жира, нормализуя уровень пептида Лептин в адипоцитах (клинически доказано компанией CHEMYUNION, Бразилия).

Как следствие, у клиентов пропадает чувство голода, нормализуется аппетит, а ушедшие после курса процедур объемы не возвращаются при условии регулярного использования Ингибитора жира для домашнего ухода.

 

Позвонить и узнать о продукте по телефону

Где применяется ингибитор жира H.Q.B.M.?

Ручной массаж для похудения

 

Антицеллюлитный 
массаж

 

Косметические
слим-обертывания 

 

Аппаратные методики коррекции фигуры

Преимущества использования Ингибитора жира H.Q.B.M. в процедурах по коррекции фигуры.


 Преимуществ у Ингибитора жира много, мы выделили четыре основных:

1) За условно-принятый курс из 10 процедур с использованием Ингибитора жира возможно убрать в объемах у клиента 8-15 сантиметров, значительно улучшить внешний вид кожи (кожа упругая, увлажненная, красивого оттенка, без видимых проявлений целлюлита), чего невозможно добиться, используя обычные средства.

Тот результат, который вы получали, например, от 10 процедур массажа с обычным средством, с Ингибитором жира вы получите после 2-3 процедур. А от курса из 10 процедур массажа с Ингибитором жира вы получите такой результат, как от 2-3 курсов массажа с обычным средством! Обычно это минус 8-15 см в одной из обрабатываемых зон. Согласитесь, это именно тот результат, за которым приходят к нам, специалистам по коррекции фигуры, клиенты.

2)Полученный результат сохраняется длительное время!!!! Все мы знаем, что добиться результата легче, чем его удержать. С Ингибитором жира это возможно! У нас есть клиенты, которые уменьшились в объеме на 4 размера за 20 процедур и сохраняют этот результат уже больше года.

3) С Ингибитором жира мы можем показать результативность работы уже после первой

процедуры! После первой процедуры у клиента зачастую уходит 2-6 см в той или иной зоне, хорошо виден результат первой процедуры на фотографиях «до» и «после».

Это вызывает лояльность и доверие, готовность пройти курс процедур.

Итоговый желаемый результат клиент, конечно, увидит после курса процедур.

4)Препарат комфортен в работе: дает хорошее скольжение при небольшом расходе, не вызывает ярких неприятных ощущений на коже (холод, жжение), только мягкое приятное внутреннее тепло, руки массажиста во время массажа всегда теплые.

 

Состав и основные действующие вещества ингибитора жира H.Q.B.M.


 Основные действующие вещества бальзама включают:

1) уникальный комплекс горофитов (СО-2 экстрактов) целебных трав и растений, выращенных и вручную собранных в Карелии, на Алтае, в Восточной Сибири и в окрестостях Дона

СК-СО-2 экстракты — это 100% натуральные продукты, полученные методом экстрагирования углекислотой биологически активных веществ из растений. Данный метод экстрагирования является довольно дорогостоящим (что и обуславливает более высокую стоимость таких экстрактов), но зато имеет и ряд неоспоримых преимуществ. В частности, этот метод является экологически безопасным. Процесс

экстрагирования углекислотой не требует применения высоких температур, поэтому позволяет сохранить максимально возможное количество полезных свойств, которыми обладает исходное растительное сырье. Более того, СК СО-2 экстракты не содержат остатков растворителей и балластных веществ, их целебные свойства многократно (в десятки раз) усилены по сравнению с исходными растениями за счет высочайшей концентрации действующих компонентов.

В состав Ингибитора жира H.Q.B.M. входят горофиты полыни, череды, календулы, ромашки, мяты, приморской сосны, винограда и арники. С целебными свойствами данных растений вы можете ознакомиться здесь. Применение данного вида экстракции в составе авторской формулы Ингибитора жира выводит наш бальзам на абсолютно иной уровень, не доступный большинству косметических продуктов.

2) пчелиный яд высокой лабораторной степени очистки

Является мощным проводником, позволяющим активным ингредиентам проникать через верхние слои кожи и достигать подкожно-жировой клетчатки.

3) Slimbuster L

Дорогостоящий бразильский ингредиент с клинически доказанным действием (подтверждено CHEMYUNION, Бразилия). За счёт нормализации выработки пептида лептин он ингибирует процесс образования лишнего, ненужного, жира. Восстанавливается энергообмен, уходит чувство голода. Таким образом, вы доиваетесь не только хорошего результата, но и стойкого. Подробнее про лептин можно прочитать здесь.

Состав Ингибитора жира H.Q.B.M.: Миндальное масло, деионизированная вода, пчелиный воск, масло абрикосовых косточек полиглицерил-3 эфир, масло абрикосовых косточек полиглицерил-4 эфир, масло абрикосовых косточек полиглицерил-5 эфир, масло абрикосовых косточек полиглицерил-6 эфир, экстракт прополиса, дикаприлил карбонат, Coffea Arabica (Coffee) Seed Oil, стеролы Brassica campestris (Rapessed), 1,3-пропанедиол, экстракт арники, линолеамидопропил ПГ-димониум хлорид фосфат диметикон, СК-СО2-экстракт (горофит) полыни, СК-СО2-экстракт (горофит) череды, СК-СО2-экстракт (горофит) календулы, СК-СО2-экстракт (горофит) ромашки, СК-СО2-экстракт (горофит) мяты, СК-СО2-экстракт (горофит) сосны, камфора, мочевина, глюкоза, молочная кислота, магнезиум глюконат, водоросли, экстракт корня цикория, мальтоза, полидецен, эфирное масло лаванды, эфирное масло гвоздики, эфирное масло мяты, диглицерин, экстракт сосны приморской, отдушка, гидроксиэтилцеллюлоза, СК-СО2-экстракт (горофит) винограда, ментол, СК-СО2-экстракт (горофит) арники, масло перца, пчелиный яд, глицерил лаурат, фитат натрия

 

Чем отличается домашняя и профессиональная версии Ингибитора жира H.Q.B.M.?


 Состав единый, концентрация полезных ингредиентов разная.

Профессиональная версия используется в салоне в процедурах 2-3 раза в неделю. Домашняя версия Ингибитора жира H.Q.B.M. Daily Vitae используется ежедневно как крем для ухода за телом. Использование домашней версии в дополнение к профессиональным процедурам помогает добиться более быстрого, стойкого и пролонгированного эффекта. Как пользоваться домашней версией Ингибитора жира вы можете узнать здесь.

 

 

 

 

Как правильно использовать ингибитор жира H.Q.B.M.? 


 Профессиональная версия Ингибитора жира используется при процедурах: массажа, миостимуляции, фонофореза, RF, в обертываниях, вакуумно-роликовых массажах, дерматостонии, БМС-процедурах и других аппаратных процедурах, в которых используются гели-подложки.

Мы рекомендуем курс из 10 процедур (2-3 процедуры в неделю) вместе с ежедневным использованием домашней версии.

Подробнее узнать как использовать Ингибитор жира или попробовать его на себе вы можете на семинарах в офисах компании «Инновации и Красота» в Москве и Санкт-Петербурге. Предварительная запись на семинары по телефону : +7(495)741-8-777

 

Записаться на семинар

 

Скульптурирующий бальзам для области второго подбородка Ингибитор жира.


 С ноября 2017 года доступна версия для косметологов: профессиональный скульптурирующий бальзам «Ингибитор жира H.Q.B.M.» для области второго подбородка. Формула бальзама включает сложный комплекс активных веществ для моделирования овала лица. Ключевыми ингредиентами являются очищенные полихолосиды семян голубого льна, которые обеспечивают упругость дермального матрикса и, как следствие, уменьшение выраженности второго подбородка (доказано in vitro и клинически компанией Lucas Meyer Cosmetics, Канада: спустя 42 дня после использования полихолосидов семян льна Linum Usitatissimum, входящих в состав бальзама, 67% волонтёров отметили снижение провисания подбородка).

Полихолосиды синергетически взаимодействуют с остальными ингредиентами, которые значительно повышают плотность кожи, уменьшая провисание кожи подбородка. Подробнее про Ингибитор жира для области второго подбородка можно прочитать здесь.

Состав, противопоказания, побочные эффекты антицеллюлитного бальзама ингибитор жира H Q B M. Мнение массажистов.

Состав, противопоказания, побочные эффекты антицеллюлитного бальзама ингибитор жира H Q B M. Мнение массажистов.

Сейчас активно рекламируется антицеллюлитный бальзам для тела ингибитор жира H.Q.B.M., интересны отзывы тех, кто работал с ним? Что скажете про массаж с бальзамом для тела «Ингибитор жира H.Q.B.M.», о котором пишут, что является инновационным топическим препаратом для использования в антицеллюлитных и слим-процедурах, обладает выраженным липомоделирующим, лимфодренажным и лифтинговым эффектом?

— Я работаю с ингибитором жира. Это бальзам для усиления результата антицеллюлитного массажа.

Повышает эффективность процедуры, ускоряя процесс похудения и блокируя образование нового жира. Хорошо подходит для атоничной кожи, подтягивает и заметно убирает объемы. В конце процедуры заворачиваю в термоодеяло. Мой максимум на нем минус 13 см убрала на очень крупной девочке за первый раз. Обычно см 5-6. Следующие сеансы объемы сходят, но уже не так быстро.

Верхний жир хорошо убирает.

— Побочные эффекты какие? Где можно купить антицеллюлитный бальзам для тела ингибитор жира hqbm в Москве или Спб ? Я не ошиблась?? На сайте цена 7900 сейчас бутылочку.

— В первые разы у моих головокружение, усталость минут на 10. Потом нормально.

— Одна бутылка 7900? А на сколько сеансов его хватит? И цена массажа с ингибитором жира тогда интересна? По любому, очередное чудо средство, а-ля кремлевская таблетка. Ребята, а что скажете про виски пеленание styx, какие отзывы?

— А Виски пеленание – класс. Работаю на них и геле.

— А я только на виски, тоже многим нравится, но не дешево и ходят на 3-5 сеансов всего. Обычно 10 массажей и 5 Виски.

— Ингибитор? В химии ингибиторы замедляют реакцию. А ещё можно одень горнолыжный костюм и 5 км рваным бегом, минус 10 в талии гарантировано.

— Отличное средство, молодцы маркетологи, знают, на чем играть. Купи 10 бутылочек для процедур и жрать не на что будет, вот тебе и побочка похудеет.

— У меня свое мнение на счет этого, я уже писал. Каша из топора, чудо средство. 3 часа мять тело можно и на машинном масле, там от стресса и массажист, и модель, и стол похудеют. + если выбрать подходящий жир, то и 15 см можно убрать. А если еще фитнес формирующий массаж подключить, то можно там и умереть. По моему мнению.

— Очень дорого! За 3 часа агрессивного массажа и без ингибитора столько уйдет.

— Я работаю с ингибитором жира, после массажа или в одеяло, или если в домашних условиях, то пленкой.

— Я как обычный антицеллюлитный массаж с ингибитором жира делаю, никаких 3-х часов. У нас одна бутылка 3500. У меня, наоборот, на одной и той же клиентке сначала медленно, а на повторном массаже быстрее объемы ушли.

— Работает, у меня он лучше, чем Стикс идёт.

— У хорошо работающих специалистов в подписке людей, как минимум 500, а у этого мастера, который работает с ингибитором жира 46 и половина удаленные. Я такому специалситу не верю. Я видел видеоролики работы на этом средстве, сам мастер сырой, как дельфин после такой работы.

— Если это чудо средство убирает так быстро такие объемы, значит, у него очень мощная побочка, сверх нагрузка на лимфосистему и иммунитет, а это гораздо хуже, если оно просто не работает.

— Ваше право не верить, я не выставляю свои работы, мне клиентов и без соц. сетей достаточно. А в ВК как массажист я вообще недавно.

— Да, там есть побочка, как и у всех мазей, поэтому я с этим составом очень осторожно, да и тест на аллергию на сутки делаю.

— Я работаю на этом бальзаме год среди новых клиентов. Есть и те, с кем я на нем год назад работала, никаких проблем у них с этим не было. Знаю салон, где и раньше начинали на ингибиторе жира, отзывы клиентов хорошие, проблем так же не возникало.

— А с чем у них не было проблем? Такая нагрузка на жизнеобеспечивающую систему может отразиться в любом месте организма (почки, легкие, сердце, поджелудочная, ЖКТ, мозг, простата — как минимум органы мишени). При котором человек не понимающий глубоко медицину, даже не свяжет с массажем. Это может случиться через несколько лет, когда ресурс организма будет исчерпан. Вы никогда не сможете убедить меня в том, что мазь, убирающая за один раз такой объем — безопасна. Если вы не распространитель и заботитесь о своих клиентах и по своему незнанию уверены в безопасности, то поговорите об этом с врачами онкологами. Они вам, например, расскажут о причинно-следственной связи использования дезодорантов и раком груди.

— Я не распространитель, не беспокойтесь, я в онкологии в 80-е работала, когда и дезодорантов таких не было, и продукты были другие, более натуральные. Свекор, живя в экологически чистом районе, всю жизнь спортсмен, жил исключительно на правильном питании — умер от рака желудка, так что по части онко не надо мне рассказывать.

— Очень жаль, что вы меня не поняли. Я не беспокоюсь, но надеюсь, что вы все-таки задумаетесь.

— Я вас прекрасно поняла. Ингибитор жира действует (приблизительно) как у Стикса, очень похоже. И курс массажа получается немного короче, чем, если пользоваться маслами для антицеллюлитного массажа. Против целлюлита массаж мои клиенты делают не очень часто, раз в полгода или год. Если бы были проблемы с иммунной системой, то они болели бы частенько, а мои дамы абсолютно здоровые. У ингибитора жира достаточно жёсткие противопоказания, я за этим очень слежу. Дезиками мы чаще пользуемся. Давайте не будем думать о плохом, а что будет лет через пять, в нашей стране не знаешь, что завтра будет.

— Поверьте мне. Он работает. Очень люблю работать на этом бальзаме. Хорошо подтягивает кожу и хорошо убирает см. Сейчас пробую с аппаратным массажем. Тем более цена у них сейчас 3500.

— Возможно, его видимые действия вам нравятся, про то, что пишет коллега, действительно опасно, и они присутствуют, эти скрытые воздействия. Не может безвредные быть такое воздействие!

— И если коллега работала бы в онкологии, то понимание у нее какое-то было о картине в целом. Ее рассуждения оцениванию как слабые и не профессиональные. Теперь о ее квалификации каждый сделает свои выводы.

— А вы не думаете, что жить вообще вредно. Копченая колбаса, алкоголь, курение, таблетки для похудения, коктейли, заменяющие еду и т.д. Я люблю работать на косметике, которая работает, так бальзам работает. Для тех, кто хочет натуральный состав, есть натуральные средства, для других есть ингибитор жира и т.д. Всегда должен быть выбор. Кстати, у меня много ходят врачей и медиков. Так вот была и иммунолог, и ничего прям супер вредного не увидела в составе.

— Выбор должен быть, согласен. А вы разбирали состав ингибитора жира подробно?

— Я воспользовалась гуглом, и никаких там гормонов нет и чего-то супер вредного нет. Поэтому весь базар устраивают — или потому, что денег нет на дорогую косметику или конкуренты!

— Че ж оно стоит-то как крыло от самолета? Вроде в составе нет ничего типа «кровь единорога». Непонятно, почему такая стоимость у ингибитора жира для тела?

— Цена — это источник веры. Не будет цены, не будет и веры в чудесную силу «ингибитора» жира.

— А мне вот отлично помог для похудения хороший качественный антицеллюлитный массаж тела на сухую кожу у опытного массажиста. Без всякого ингибитора жира или других кремов, гелей результаты отличные, лишний вес уходит, кожа подтянулась.

Прокомментировать, обсудить прочитанное можно на нашем форуме

Подготовлено специально для сайта Красотуля.ру

Массаж в Москве http://www.krasotulya.ru/news/detail.php?ID=2449 
Массаж в СПб http://www.krasotulya.ru/news/detail.php?ID=1373 
Наша группа ВКонтакте https://vk.com/public18164396 (видео отзывы, статьи и другое) 
Приходите к нам на массаж!! Валентин Денисов-Мельников и Юлия — известные массажисты, телесные терапевты, медицинские психологи.

Modere Trim Reviews — работает ли этот сжигатель жира? (Законные или поддельные таблетки) — Business

Существует все больше и больше решений для похудения с пропуском ступеньки в тренажерном зале. В то время как некоторые из них доказали свою ценность, другие выходят на рынок, обещая еще большую красоту. Под последним находится Modere Trim. Совершенно новая тенденция к избавлению от лишнего жира, этот сжигатель жира кажется эффективным продуктом. Простой рекламный ход или реальность? Это вопрос, который задают тысячи таких же людей, как вы, и на который следует дать четкий ответ.Вот наше мнение после обзора Modere Trim.

Обзор Modere Trim

Выпуском жиросжигателя Trim мы обязаны бренду MODERE. Все говорит о том, что продукт — один из тех, которые полностью революционизируют красоту. Это жидкий сжигатель жира. Это полностью отличается от того, что обычно делается на рынке; большинство из них доступны в виде планшетов.

Modere Trim называют блокатором жира, потому что, в отличие от других средств, он не просто сжигает жировые клетки.Это также предотвращает их образование, работая над кожей, чтобы сделать ее более упругой. Это потому, что, когда вы теряете лишний жир, ваша кожа становится обвисшей.

С Modere Trim, помимо похудания, вы сможете подтянуть кожу, и, что самое главное, сжигатель жира тонизирует мышцы и укрепляет суставы. Это возможно благодаря его составу.

Состав умеренной отделки

Со всеми продуктами с аналогичными эффектами, доступными в настоящее время, производитель MODERE должен был выделиться среди конкурентов с точки зрения эффективности.

Это причина, по которой он решил использовать в основном натуральные ингредиенты, а именно подсолнечное масло, бикарбонат калия, лимонную кислоту, растительный глицерин, камедь акации, витамин Е, а также некоторые натуральные ароматизаторы. Известно, что каждый из них благотворно влияет на кожу, в том числе:

  • Предел старения
  • Активировать производство и обновление клеток кожи
  • Придайте эластичность
  • Увлажняют нижние слои кожи

Однако это не основные ингредиенты.Среди активных ингредиентов, которым Modere Trim обязан своей эффективностью, можно назвать следующие:

  • Конъюгированная линолевая кислота (CLA)
  • Коллаген типа II в сочетании с гиалуроновой кислотой
  • Хондроитинсульфат

Конъюгированная линолевая кислота (CLA)

Это самый важный активный ингредиент в Modere Trim Fat Burner. Бренд MODERE выбрал его, прежде всего, за его тройное воздействие на здоровье. Во-первых, он воздействует непосредственно на триглицериды, ферменты, которые заботятся о переносе жира, чтобы уменьшить потребление жира.Затем он активирует разрушение жира посредством процесса, называемого апоптозом. Наконец, он стимулирует сжигание жировых клеток посредством липолиза.

Коллаген типа II

Коллаген используется вместе с гиалуроновой кислотой в Modere Trim. Его основная роль — воздействовать на метаболизм жировых клеток, ограничивая их образование. Более того, он помогает восстановить мышечный тонус и значительно омолаживает кожу.

Хондроитинсульфат

Хондроитинсульфат присутствует в Modere Trim Fat Burner для защиты хрящей суставов.Для быстрой потери веса, не влияющей на здоровье суставов, этот компонент позволяет тканям суставов сохранять эластичность и ограничивать их дегенерацию.

Обзоры Modere Trim

Если Modere Trim смог получить до 7 международных патентов, то это из-за его уникальности и эффективности. По текстуре этот жидкий сжигатель жира слегка кремовый, кремового цвета напоминает сгущенное молоко. Содержащийся в нем натуральный ароматизатор в основном состоит из лайма и кокоса, сочетание которых делает его очень приятным во рту и легко проглатывается.

Как правило, эффект от хорошего сжигателя жира проявляется только через 3 месяца. То же самое и с Modere Trim, обеспечивающим длительные результаты. По окончании этого периода влияние на силуэт становится заметным. Modere Trim заставляет вас чувствовать себя легче и бодрее.

Также очень заметно воздействие на кожу и волосы. Кожа становится более упругой, хорошо увлажненной, волосы утолщаются и укрепляются. Ногти тоже выигрывают, становясь крепче.

С другой стороны, для более заметных эффектов по-прежнему необходимо иметь здоровую и сбалансированную диету и регулярно заниматься физическими упражнениями. Это не волшебное зелье с чудесными эффектами.

Победите целлюлит с помощью натурального и эффективного сжигателя жира

Целлюлит — одна из проблем, которая влияет на красоту тела, а также влияет на вашу самооценку и уверенность в себе. Чтобы побороть лишний вес, необходимо сначала отказаться от малоподвижного образа жизни.Вы можете сделать это, начав утреннюю пробежку с последующей хорошей растяжкой.

Чтобы преодолеть лишний вес, вы должны добраться до источника проблемы. Лучший способ сделать это — удалить жировые отложения из областей скопления, таких как бедра, ягодицы, бедра, руки … Для этого вы можете использовать сжигатель жира, представленный в качестве пищевой добавки.

Обязательно делать ставку на натуральный жиросжигатель, безопасный для организма. В частности, обязательно используйте пищевую добавку для похудения без ГМО, без химикатов и консервантов, без глютена и без ГМО.

Также предпочитайте натуральный раствор, содержащий смесь эффективных сжигателей жира, таких как кола, зеленый чай и гуарана.

Пищевая добавка этого типа для похудения обычно выпускается в капсулах. Лечение длится в среднем 1 месяц из расчета 2 капсулы в день.

Чтобы эта естественная процедура для похудения была эффективной, необходимо соблюдение здорового и сбалансированного питания.

жалоб на мошенничество или таблетки для сжигания жира Phen Gold действительно работают?

Ожирение стало распространенной проблемой для здоровья из-за малоподвижного образа жизни и нездорового питания.Избыточный вес является основной причиной смертельных заболеваний, включая артериальное давление, диабет и сердечно-сосудистые заболевания. Тучный человек ежедневно сталкивается с многочисленными проблемами, в том числе с болями в ногах из-за лишнего веса. Такие люди часто подвержены риску депрессии, так как им сложно одеваться. Жир, появляющийся на животе, бедрах и лице, иногда может заставить их говорить о городе, что может смутить любого.

Нажмите здесь, чтобы купить PhenGold с официального сайта

Обычная процедура похудания может занять у человека месяцы, чтобы сбросить вес и стать стройнее.PhenGold помогает естественным образом ускорить процесс сжигания жира. Добавку можно использовать с правильной диетой и упражнениями, чтобы еще больше ускорить процесс сжигания жира. Эта добавка выпускается в форме таблеток. Любой, кто заинтересован в похудении, может им воспользоваться и получить пользу.

Что такое PhenGold?

PhenGold — это добавка для похудения, обогащенная полезными растительными веществами, витаминами и другими натуральными ингредиентами, которые помогают стимулировать процесс сжигания жира в организме.По словам его производителей, регулярное употребление Phen Gold может помочь уменьшить голод и тягу к еде, сделав его более стройным и стройным.

Как работает PhenGold?

PhenGold разработан с использованием полностью натуральных ингредиентов, которые стимулируют процесс быстрого сжигания жира с наименьшими побочными эффектами. Приложение работает по следующим направлениям:

  • Стимулировать процесс сжигания жира: Ингредиенты в таблетках для похудения PhenGold нацелены на метаболизм и стимулируют его, чтобы инициировать процесс сжигания жира.
  • Подавить аппетит: Добавка подавляет аппетит своего потребителя. Тучные часто жалуются на неопределенное желание съесть конфеты, вафли, безалкогольные напитки, гамбургеры и многое другое, что в конечном итоге приводит к увеличению веса. PhenGold подавляет нежелательную тягу и, таким образом, помогает человеку похудеть.
  • Ощущение сытости: Ингредиенты PhenGold заставляют потребителя постоянно чувствовать сытость, что снова помогает уменьшить тягу к еде.

Короче говоря, PhenGold делает гораздо больше, чем просто помогает сбросить вес.Его регулярное потребление может помочь людям вести здоровый образ жизни и иметь естественную форму.

Перейдите на официальный сайт по этой ссылке

Какие ингредиенты Phen Gold?

Добавка содержит полностью натуральные ингредиенты и ингредиенты премиум-класса.

  • Экстракт стручкового перца : Добавка содержит экстракт стручкового перца, который помогает повысить скорость метаболизма и термогенные процессы.Ингредиенты помогают похудеть, повышая внутреннюю температуру тела для быстрого сжигания жира.
  • Черный перец BioPerine : Черный перец способствует усвоению основных питательных веществ в организме. Он считается эффективным ингредиентом для похудения. BioPerine — это чистый экстракт черного перца, который помогает в процессе метаболизма, что помогает удерживать энергию тела от сжигания лишнего веса.
  • Витамины : PhenGold содержит полезные витамины B12, B6 и B3, которые дополнительно помогают в процессе сжигания жира, снабжая организм достаточным количеством витаминов, которые помогают предотвратить любые проблемы со здоровьем.
  • L-тирозин и L-теанин : ингредиент помогает улучшить концентрацию, качество сна и управление стрессом. L-тирозин также помогает щитовидной железе вырабатывать гормон, который способствует метаболизму.
  • Кофеин : помогает улучшить все уровни энергии в организме. Кофеин также помогает предотвратить головные боли и усталость из-за подавленного аппетита.
  • Зеленый кофе : Он содержит антиоксиданты и противовоспалительные свойства, которые снова помогают ускорить процесс сжигания жира.
  • Диметиламиноэтанол : Диметиламиноэтанол естественным образом вырабатывается организмом. Это помогает ускорить производство ацетилхолина. Продукт также обладает множеством ноотропных свойств, которые помогают улучшить когнитивные функции.
  • Экстракт листьев зеленого чая : Ингредиенты играют решающую роль в повышении скорости сжигания жира в организме.
  • Золотой корень : Этот ингредиент, также известный как родиола розовая, может влиять на центральную нервную систему и сердечно-сосудистую систему.Это также помогает снизить стресс и улучшить умственные способности. Золотой корень также помогает бороться с усталостью и часто рекомендуется людям с низким уровнем энергии.

Более подробную информацию о PhenGold можно найти на официальном сайте здесь

Каковы преимущества PhenGold?

PhenGold разработан с использованием полностью натуральных ингредиентов и безопасен для употребления. Помимо его способности помогать людям похудеть, вот некоторые из его заслуживающих внимания преимуществ:

  • Помогает уменьшить муки голода : Добавка помогает постепенно уменьшить муки голода, которые в конечном итоге приводят к ограниченному потреблению конфет, вафель, безалкогольных напитков и других продуктов, которые помогают набрать вес.Люди, принимающие Phen Gold, могут значительно уменьшить чувство голода после нескольких недель его приема.
  • Boosts Metabolism : В состав Phen Gold входит зеленый кофе, который помогает ускорить обмен веществ и стимулировать процесс сжигания жира.
  • Помогает быстро избавиться от жира : При регулярном приеме добавка ускоряет процесс сжигания жира в организме. Люди, принимающие PhenGold, могут смириться с быстрым снижением веса и одновременно использовать энергию для наращивания здоровых мышц и формирования тела.
  • All-Natural Products : Продукт создан с использованием 100% органических ингредиентов, что делает его безопасным для употребления.
  • Отсутствие побочных эффектов : PhenGold не оказывает побочного действия на организм. Его можно принимать ежедневно всем, кто хочет похудеть.
  • Более быстрый метаболизм : Добавка действует естественным образом, стимулируя процесс сжигания жира в организме и подавляя аппетит. Он усиливает термогенез, что ускоряет и оптимизирует процесс сжигания жира в организме.
  • Гарантия возврата денег : Производитель продукта обещает, что это будет эффективная добавка для похудания. Phen Gold поставляется с 60-дневной гарантией возврата денег от производителя. Недовольный потребитель может подать запрос на возврат средств, если продукт не показывает никаких результатов в течение 60 дней с момента его использования.

Есть ли у PhenGold побочные эффекты?

PhenGold производится с использованием полностью натуральных ингредиентов. Его использовали тысячи людей по всему миру без каких-либо побочных эффектов.Поскольку продукт является пищевой добавкой, его легко принимать, и каждый может использовать его для здоровой потери веса.

Как потреблять PhenGold?

PhenGold — это пищевая добавка, что означает, что ее следует принимать во время еды. По словам производителей, пищевая добавка работает лучше всего, если ее принимать за 20 минут до еды и без тренировки. Люди, заинтересованные в похудании, должны принимать по три капсулы за раз.

Цены и стоимость доставки

PhenGold изначально стоит 79 долларов в месяц (90 капсул).Однако его производитель недавно сделал предложение о покупке добавки в следующих упаковках:

  • Месячный запас: месячный запас содержит 90 капсул в бутылке и доступен по цене 59,99 долларов США с бесплатной доставкой.
  • Двухмесячная поставка: Люди, которые воспользовались двухмесячной поставкой, получают бесплатную месячную поставку по цене 119,99 долларов США с бесплатной доставкой.
  • Трехмесячная поставка: Потребители, заинтересованные в трехмесячной поставке, получают двухмесячную дополнительную поставку, заплатив всего 179 долларов.99 с бесплатной доставкой.

Где купить PhenGold?

PhenGold можно купить на официальном сайте. Его нельзя купить у сторонних розничных продавцов. Цель сделать его строго доступным на своем официальном сайте — гарантировать, что потребитель получит капсулу в ее первоначальном виде.

Гарантия возврата денег

Производитель PhenGold предлагает 100-дневную гарантию возврата денег неудовлетворенным потребителям.Возврат можно получить, вернув любую неиспользованную бутылку в течение 100 дней с момента получения. Однако политика возврата и возмещения не распространяется на месячный запас. Тем не менее, любой другой возврат инициируется производителем в течение 48 часов.

Получите бутылку сегодня С официального сайта

FAQ

В. Сколько времени нужно PhenGold, чтобы начать работу?

A. Добавка для похудения начинает действовать в течение 30 минут после ее приема.Однако его потребители смогут ощутить видимые изменения после двух недель постоянного использования.

В. Содержит ли добавка какие-либо стимуляторы?

А . Да, PhenGold действительно содержит стимуляторы, которые в основном поступают из экстрактов зеленых кофейных зерен и зеленого чая. Стимуляторы созданы из натуральных ингредиентов и не вызывают нервозности.

В. Безопасно ли принимать PhenGold?

А . PhenGold — это добавка для похудения, созданная из натуральных ингредиентов.Абсолютно безопасно принимать с тренировкой или без нее. Однако для скорейшего похудания людям также следует заниматься спортом.

В. Зачем использовать PhenGold?

А . PhenGold — это добавка для похудения, созданная с использованием натуральных ингредиентов и не имеющая побочных эффектов. Обязательно попробуйте продукт, поскольку он безопасен и обещает помочь людям быстро похудеть. Его производитель предлагает 100% гарантию возврата денег потребителям, которые не считают продукт эффективным.

ТАКЖЕ ПРОЧИТАЙТЕ: Отзывы клиентов PhenGold и характеристики: подходит ли он всем?

Заключение

PhenGold — это продукт для естественной потери веса, который помогает людям быстро сбросить лишние килограммы. Добавка стимулирует обмен веществ, ускоряя процесс сжигания жира. Его постоянное употребление помогло людям сбросить лишний вес, получить более стройное телосложение и укрепить мышцы без побочных эффектов. Продукт доступен для покупки на официальном сайте только для гарантии того, что покупатель получит оригинальную добавку.Производитель также предлагает 100% гарантию возврата денег в качестве свидетельства того, что продукт будет эффективен при похудении. Для достижения наилучших результатов рекомендуется принимать по три таблетки за 20 минут до еды. Регулярные тренировки с добавками могут еще больше ускорить процесс похудания.

Больше похоже на это: Trimtone Review — эффективны ли эти жиросжигающие таблетки для женщин?

Обзоры

Burn Lab Pro — Эффективные ингредиенты для сжигания жира или нет?

Burn Lab Pro — невероятная добавка для сжигания жира, которая доступна в Интернете и может быть куплена через burnlabpro.com. Согласно веб-сайту, производитель утверждает, что добавка является средством для сжигания жира следующего поколения. Прием от 2 до 4 капсул за 30 минут до тренировки может повысить сжигание калорий и интенсивность тренировки, сохраняя при этом мышцы.

Удовлетворяет ли Burn Lab Pro всем ожиданиям? Как это работает? Это правильный выбор? Продолжайте читать эту исчерпывающую статью, чтобы узнать все, что вам нужно знать о самой эффективной в мире добавке для сжигания жира без стимуляции.

Что такое Burn Lab Pro?

Burn Lab Pro — это невероятная натуральная формула, которая, как утверждается, поддерживает сжигание жира. Добавка разработана, чтобы помочь людям и спортсменам сжигать жир и сохранять больше мышц. Продукт содержит пять лучших ингредиентов: форслин, капсимакс, HMB B-гидрокси-B-метилбутират, Nutrigenesis GTF Chromium и экстракт черного перца Bioperine. Эти ингредиенты могут предложить несколько преимуществ, включая увеличение мышечной массы, интенсивность тренировок, потерю жира и многое другое.

Добавка не претендовала на звание чудо-добавки, способной мгновенно сжигать жир.Согласно веб-сайту, продукт был разработан не для замены тренировок и диеты, а скорее как комплимент. В конце концов, никто не может набрать шесть кубиков, сидя на диване и смотря Netflix с коробкой пончиков на коленях. Так что, если вы уже работаете, добавка может вывести вашу потерю жира на совершенно новый уровень.

При снижении веса одни люди принимают продукт, а другие сжигают жир, сохраняя при этом мышечную массу при дефиците калорий. Он помогает сжигать жир быстрее, чем одни только диета и упражнения.

Продукт предлагает несколько преимуществ спортсменам, которые хотят сжигать жиры и сохранять свои мышцы. Некоторые преимущества приема этой добавки перед тренировкой включают:

  • Повышение выносливости и интенсивности во время тренировок
  • Улучшение роста мышц и быстрое, здоровое восстановление
  • Способствовать, сохранять и защищать прирост сухой мышечной массы
  • Контролировать аппетит и стабилизировать энергия
  • Расщепляйте жировые клетки на энергию, а не на мышцы
  • Получайте больше калорий за каждую тренировку

Вы можете заказать Burn Lab Pro прямо с официального сайта.Интересно, что на ваш первый заказ распространяется полная гарантия возврата денег. Так что, если вы не пользуетесь продуктом через 30 дней, вы получите полный возврат средств.

Давайте посмотрим, как работает добавка для сжигания жира Burn Lab Pro.

Как работает Burn Lab Pro?

Opti Nutra утверждает, что разработала добавку с использованием пяти отличных ингредиентов, которые могут помочь людям сжигать жир, сохраняя при этом свои мышцы.

Добавка не содержит кофеин, как другие стимуляторы и добавки для похудания.Вместо этого производитель продукта улучшает ваш метаболизм нестимулирующими путями. Хотя кофеин может помочь с потерей веса, он также может вызвать осложнения с сердечным ритмом и артериальным давлением.

Кроме того, исследования связали ингредиенты, использованные при разработке продукта, для улучшения более 15 жизненно важных биологических функций, которые улучшают мышечные результаты, упражнения и потерю жира. Сюда входят:

  • Общие затраты энергии
  • Буферизация мышц
  • Мобилизация жира
  • Расщепление жира
  • Сжигание жира
  • Функция инсулина
  • Сохранение мышц
  • Функция щитовидной железы
  • Наращивание мышц
  • Блокирование жира
  • Термогенез (Тело Тепло)
  • Скорость метаболизма
  • Мышечная энергия
  • Состав тела
  • Пищевой метаболизм
  • Интенсивность тренировки
  • Сжигание калорий
  • Баланс сахара в крови
  • Энергетический баланс
  • Контроль аппетита
  • Восстановление мышц

Burn Lab Pro Dosage Рекомендации

Прием двух таблеток добавки Burn Lab Pro перед ежедневными тренировками может принести большую пользу.Согласно веб-сайту, продукт был разработан, чтобы помочь вам начать и поддерживать положительный цикл упражнений, жира и мышц. Во время тренировки это поможет вам повысить сжигание калорий и интенсивность тренировок, сохранив при этом ваши мышцы. После тренировки это может помочь вам ускорить восстановление, сохранить повышенное сжигание калорий, контролировать аппетит и улучшить мышечную массу.

Кроме того, производитель заявляет, что ингредиенты, используемые при производстве добавки, безопасны, подтверждены исследованиями и соответствуют их клиническим дозировкам.При этом мы думаем, что вам не нужно беспокоиться при использовании добавки.

Ингредиенты Burn Lab Pro

Добавка содержит пять передовых ингредиентов, которые ускоряют интенсивность тренировок, наращивают мышечную массу, сжигают жир и многое другое. Некоторые из этих ингредиентов, такие как капсаицин, HMB и форсколин, присутствуют в других добавках, в то время как такие ингредиенты, как GTF Chromium, уникальны.

Ниже приведены ингредиенты, используемые для продукта, и принципы их действия, согласно веб-сайту производителя:

Форслин (375 мг)

Одним из ингредиентов, которые делают Burn Lab Pro лучшей добавкой для похудания, которая вам когда-либо понадобится, является Forslean.Форслин — один из самых мощных и подтвержденных исследованиями ингредиентов, которые одновременно способствуют наращиванию мышечной массы и сжиганию жира.

Ингредиент представляет собой усовершенствованную форму Coleus forskohlii, аюрведического травяного корня, который содержит активный форсколин. Ингредиент активирует гормональный каскад, который поддерживает сжигание жира, рост сухой мышечной массы, расщепление жира и многое другое. Он был правильно откалиброван для подачи только 10% форскохлии. В дополнение к вашей диете и упражнениям, Forslean может помочь вам добиться значительного набора мышечной массы и результатов похудания.

По данным сайта, результаты Forslean были продемонстрированы не менее чем в четырех клинических исследованиях. Кроме того, этот ингредиент также обладает ноотропными свойствами для концентрации внимания, ясности, стрессоустойчивости и настроения.

ТАКЖЕ ПРОЧИТАЙТЕ: Обзоры Revitaa Pro — август 2021 — Шокирующие подробности Emerge

Capsimax (75 мг)

Продукт также содержит капсимакс, еще один подтвержденный исследованиями ингредиент для минимизации калорийности пищи и максимального сжигания калорий из жира.Ингредиент помогает организму регулировать гормоны, которые увеличивают сжигание и распад жира, а также тепло тела. Это также помогает контролировать аппетит и блокировать накопление жира.

Capsimax улучшает энергетический баланс, помогая организму сжигать больше калорий, чем он потребляет. Исследования доказали, что люди, принимающие Capsimax, могут потреблять на 140 калорий меньше и сжигать на 130 калорий больше ежедневно. Кроме того, в нескольких клинических испытаниях утверждается, что этот ингредиент безопасен и эффективен для похудания. Ингредиент также предлагает преимущества в потере жира без стимуляторов без кофеина и нервозности.

HMB (1500 мг)

Добавка для сжигания жира также содержит ß-метилбутират HMB. Этот усилитель спортивной интенсивности может помочь улучшить безжировую массу тела, сохранить мышцы и сжечь жир во время вашей программы упражнений. В сочетании с интенсивными тренировками HMB может обеспечить организм сбалансированной комбинацией восстановления мышц, наращивания мышц и сохранения мышц, которые увеличивают безжировую мышечную массу.

Кроме того, ингредиент эффективен даже после тренировки.Он ускоряет восстановление мышц и увеличивает их рост. Благодаря этому вы сможете вернуться к следующей тренировке быстрее, крупнее и сильнее. В одном исследовании HMB был связан с более низким уровнем 3-MH — это индикатор распада мышечного белка.

Nutrigenesis GTF Хром (90 мкг)
Продукт для похудания

Burn Lab Pro также состоит из уникального хрома, известного как Nutrigenesis GTF Chromium. Ингредиент усиливает активность инсулина, которая помогает вашему организму использовать глюкозу в крови для получения энергии, а не накапливать ее.GTF Chromium — жизненно важный минерал, поддерживающий композицию тела и сжигание жира. Это микроэлемент с кофакторами, который содержится в пищевых продуктах, таких как пивные дрожжи.

Оптимизированный инсулин может привести к потере веса, обусловленному фитнесом, несколькими способами, такими как:

  • Борьба с инсулинорезистентностью
  • Контроль аппетита
  • Стабилизирует энергию
  • Подпитывает мышцы

Кроме того, исследовательский анализ связал GTF Chromium с снижение веса тела.

Экстракт черного перца Bioperine (3.75 мг)

Продукт также содержит биоперин, который помогает увеличить усвоение питательных веществ, помогает улучшить работу всей формулы добавки и обеспечивает необходимое тепло тела для максимального сжигания калорий. В основном он действует как термогенное средство, помогающее при потере жира. Ингредиент запатентован для увеличения биодоступности и абсорбции других соединений. Как биоусилитель, повышающий метаболизм, он может помочь вашему организму усваивать больше питательных веществ из пищевых добавок и пищевых добавок.

Burn Lab Pro Стоимость

Каждая бутылка добавки для похудания стоит около 59 долларов.Однако стоимость может упасть до 44,25 доллара, если вы купите несколько единиц одновременно. Ниже приводится разбивка цен на продукцию:

  • Одна бутылка по цене 59 долларов США плюс стоимость доставки
  • Две бутылки по цене 118 долларов США плюс стоимость доставки
  • Четыре бутылки по цене 177 долларов США плюс бесплатная доставка

Все заказы на сумму свыше 177 долларов США и выше будут поставляться бесплатно перевозки. Однако для заказов ниже этого диапазона будет взиматься плата за доставку в зависимости от пункта назначения.

Каждая бутылка состоит из 90 таблеток (30 порций в упаковке).Рекомендуется принимать по три таблетки в день в дополнение к упражнениям и диете.

Об Opti-Nutra

Opti-Nutra разработала добавку для похудания. Компания является британским производителем пищевых добавок, известным производством различных добавок, направленных на достижение различных целей в области здоровья и хорошего самочувствия. Производственные мощности, процессы и лаборатории Opti-Nutra:

  • Зарегистрировано в FDA
  • Сертифицировано GMP
  • Жалобы NSF и cGMP
  • Сертифицировано страховой лабораторией (UL)

Для получения дополнительных запросов или помощи вы можете связаться с Opti- Нутра через:

  • Электронная почта: cs @ burnlabpro.com
  • Почтовый адрес: 7 Clarendon Place, Royal Leamington Spa, CV32 5QL, UK

Burn Lab Pro Final Verdict

Согласно сайту, производители заявляют, что Burn Lab Pro — самый эффективный жиросжигатель из когда-либо разработанных и лучший выбор чемпионов мира. В обзорном видео на сайте Альджамайн — «Мастер фанка» в ММА, утверждает, что продукт помог ему стать чемпионом мира.

Однако производитель не утверждал, что Burn Lap Pro может чудесным образом сжигать жиры в вашем теле.Они разработали продукт, чтобы дополнить вашу диету и упражнения. Так что это может быть эффективным только тогда, когда вы усердно трудитесь.

Что нам нравится в Burn Lab Pro, так это то, что он не содержит кофеина, как другие добавки для похудания. В нем используются проверенные формулы и натуральные ингредиенты. Согласно сайту, продукт чистый, чистый, веганский и легкий для желудка. Так что вам не нужно беспокоиться при использовании продукта в течение длительного времени. Помните, что производитель предлагает 100% гарантию возврата денег при первой покупке.Так что вы можете опробовать продукцию. Если через 30 дней вы не почувствуете результатов, вы можете вернуть их.

СВЯЗАННЫЙ: Лучшие таблетки для похудения: эффективные добавки для похудания

Информация о филиалах:

Ссылки, содержащиеся в этом обзоре продукта, могут привести к получению небольшой комиссии, если вы решите приобрести рекомендованный продукт без дополнительных затрат. Это направлено на поддержку нашей исследовательской и редакционной группы, и, пожалуйста, знайте, что мы рекомендуем только высококачественные продукты.

Заявление об отказе от ответственности:

Пожалуйста, поймите, что любые советы или рекомендации, представленные здесь, даже отдаленно не заменяют разумный медицинский совет от лицензированного поставщика медицинских услуг. Обязательно проконсультируйтесь с профессиональным врачом, прежде чем принимать какое-либо решение о покупке, если вы принимаете лекарства или у вас возникли проблемы после подробностей обзора, представленных выше. Индивидуальные результаты могут отличаться, поскольку заявления, сделанные в отношении этих продуктов, не были оценены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов.Эффективность этих продуктов не подтверждена исследованиями, одобренными FDA. Эти продукты не предназначены для диагностики, лечения или предотвращения каких-либо заболеваний.

Метаболические нарушения при глиобластоме и метаболические стратегии для преодоления резистентности к лечению

Abstract

Глиобластома (GBM) является наиболее распространенной и агрессивной первичной опухолью головного мозга и почти всегда приводит к летальному исходу. Таргетная терапия и иммунотерапия имели ограниченный успех при ГБМ, оставив хирургическое вмешательство, алкилирующую химиотерапию и ионизирующее излучение в качестве стандартов лечения.Как и большинство видов рака, GBM изменяют метаболизм, чтобы обеспечить выживание, распространение и вторжение. Новые данные свидетельствуют о том, что это метаболическое перепрограммирование также опосредует устойчивость к стандартным методам лечения, используемым для лечения ГБМ. В этом обзоре мы обсуждаем примечательные метаболические особенности GBM, ключевые пути, которые изменяют метаболизм опухоли, и то, как подавление аномального метаболизма может помочь преодолеть присущую GBM устойчивость к радиации и химиотерапии.

Ключевые слова: глиома, глиобластома, метаболизм, метаболическое ремоделирование, метаболическое нацеливание, радиация

1.Введение

Глиобластома (ГБМ) является наиболее распространенной и смертельной первичной опухолью головного мозга у взрослых со средней общей выживаемостью около 15 месяцев [1,2,3]. Стандартная терапия ГБМ состоит из максимальной хирургической резекции с последующей лучевой терапией и сопутствующим и адъювантным темозоломидом (TMZ; доступная перорально алкилирующая химиотерапия) [4,5]. Несмотря на это комплексное лечение, ГБМ неизбежно повторяются. Рецидивы обычно бывают локальными (т.е. в поле высокой дозы радиации), а экстракраниальные метастазы чрезвычайно редки [6].

Терапевтические возможности ограничены после рецидива и включают повторную резекцию, повторное облучение, дополнительную цитотоксическую химиотерапию и бевацизумаб, гуманизированное моноклональное антитело к фактору роста эндотелия сосудов, которое ингибирует ангиогенез [7]. После рецидива среднее время выживания пациента с ГБМ составляет примерно шесть месяцев, что еще раз подчеркивает необходимость разработки новых терапевтических подходов [8].

Поиск новых методов лечения ГБМ в основном сосредоточен на молекулярных мишенях, обнаруженных в результате масштабных исследований генома, таких как Атлас генома рака.Большинство GBM содержат повторяющиеся молекулярные изменения, нарушающие основные пути, участвующие в регуляции роста ( EGFR [9,10], PDGFRA [11], FGFR [12,13], митоген-активированная протеинкиназа (MAPK) [14]). , 15] и фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) [16,17] сигнальные пути), клеточный цикл [18,19,20,21], аутофагия [22], репарация ДНК и апоптоз [23,24], а также как регуляторы ангиогенеза [25,26] и иммунных контрольных точек [27,28,29]. К сожалению, персонализированная терапия, направленная на эти геномные изменения, еще не была успешной в клинике, возможно, из-за интенсивной внутриопухолевой гетерогенности, которая характерна для GBM [30].Срочно необходимы новые стратегии лечения, которые могут быть эффективными, несмотря на внутриопухолевую геномную гетерогенность.

Нарушение клеточного метаболизма является признаком рака. Как и большинство видов рака, GBM изменяют метаболизм для множества функций, способствующих росту и выживанию, включая синтез макромолекул, выработку АТФ и регенерацию антиоксидантов. Отчетливые онкогенные изменения (например, амплификация MYC , делеция PTEN и мутация TP53 ) могут активировать общие метаболические адаптации, такие как повышенная гликолитическая активность, и привести к росту или прогрессированию опухолевых клеток [31].Поскольку многие метаболические адаптации GBM могут существовать среди множества генотипов, возможно, что терапевтическая стратегия нацеливания на аномальный метаболизм может иметь больший успех, чем нацеливание на геномные изменения в гетерогенной опухоли, такой как GBM. Следовательно, метаболизм GBM является областью интенсивных исследований для выявления новых терапевтических мишеней и биомаркеров [32]. В этом обзоре мы сначала рассматриваем обновленную молекулярную классификацию глиомы и ГБМ, обсуждаем метаболические особенности ГБМ и подчеркиваем, как конкретные метаболические процессы регулируют онкогенез и прогрессирование ГБМ.Наконец, мы обсудим, как нацеливание на аномальный метаболизм ГБМ может преодолеть устойчивость к стандартным методам лечения.

2. Гистопатологическая и молекулярная классификация диффузных глиом

Диффузные глиомы являются наиболее частыми первичными злокачественными опухолями головного мозга у взрослых и исторически диагностировались на основании их гистологического сходства с астроцитами или олигодендроцитами с использованием традиционной микроскопии [33,34]. В 2016 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) пересмотрела свою систему классификации диффузных глиом, чтобы учесть определенные молекулярные изменения, включая мутации в изоцитратдегидрогеназе (IDH) и делеции целого плеча хромосомных плеч 1p и 19 q (называемые коделецией 1p / 19q. ) [34,35] ().Олигодендроглиомы теперь определяются как имеющие как мутации IDH, так и коделецию 1p / 19q. Олигодендроглиомы относятся к низкой степени злокачественности (степень 2 по классификации ВОЗ), если они имеют небольшую морфологическую атипию при обычной микроскопии, и анапластическим (степень 3 по классификации ВОЗ), если они имеют агрессивные морфологические признаки, такие как повышенная митотическая активность, пролиферация микрососудов или некроз. При лечении комбинированной лучевой и химиотерапией пациенты с олигодендроглиомами 2 или 3 степени имеют благоприятное время выживания (в среднем> 10 лет) [36,37].IDH-мутантные астроцитомы определяются наличием мутации IDH и отсутствием коделеции 1p / 19q. Эти опухоли также часто содержат мутации в p53 и ATRX, хотя эти изменения не являются определяющими. Пациенты с мутантными астроцитомами IDH 2 степени (называемая низкой или диффузной) или 3 степени (называемой анапластической из-за наличия повышенной митотической активности) и получающих оптимальную терапию, имеют медианную общую выживаемость порядка 8–12 лет в зависимости от по исследованию [38].IDH-мутантные астроцитомы 2 и 3 степени часто развивают более агрессивное поведение, которое сопровождается микроскопическими признаками, такими как некроз и микрососудистая пролиферация, и дополнительными молекулярными изменениями, такими как потеря CDKN2A / B. Эти изменения характерны для мутантного GBM по IDH (IDHmutGBM), который часто называют «вторичным» GBM из-за их трансформации из опухолей более низкого уровня. Пациенты с IDHmutGBM имеют среднее время выживания от двух до трех лет [39,40]. Диффузные астроцитомы без мутаций IDH представляют собой агрессивные опухоли, которые часто содержат амплификацию EGFR, мутацию промотора TERT и / или анеуплоидию в хромосомах 7 и 10.Когда диффузные глиомы IDH дикого типа имеют агрессивные гистологические признаки, такие как некроз и пролиферация микрососудов, их называют GBM (степень 4 по классификации ВОЗ). Эти IDHwtGBM составляют более 90% всех GBM и, в отличие от IDHmutGBM, возникают de novo и имеют короткую естественную историю. Среднее время выживания для пациентов с IDHwtGBM составляет порядка 1–1,5 года [4,39]. Пациенты с диффузными астроцитомами, у которых отсутствует мутация IDH, но опухоли которых не имеют гистологических критериев, чтобы называться GBM, имеют естественное происхождение, которое больше напоминает IDHwtGBM, чем их аналоги с мутантами по IDH 2 или 3 степени [41].Как и их естественная история и этиология, метаболические характеристики и пассивы GBM с мутациями IDH и без них различны и описаны отдельно ниже. Недавно описанный дискретный тип глиомы высокой степени злокачественности (мутантная диффузная глиома средней линии h4K27) определенно относится к степени 4 на основании его молекулярных, а не гистологических особенностей, но связанные с ним метаболические аномалии выходят за рамки этого обзора [42].

Классификация диффузных глиом. По состоянию на 2016 год диффузные глиомы теперь определяются как на основании их молекулярных, так и гистологических характеристик.Определяющие молекулярные особенности отмечены красным, в то время как другие общие молекулярные особенности также перечислены. Для большинства диффузных глиом степень по-прежнему определяется наличием традиционно определяемых «агрессивных» микроскопических признаков, таких как атипия, митозы, пролиферация микрососудов и некроз. Мутантные глиомы средней линии h4K27 относятся к 4-й степени в зависимости от их молекулярных особенностей. Медианные оценки выживаемости для каждого типа молекулярно определяемых опухолей, получающих оптимальную терапию, указаны зеленым цветом, хотя многие из этих оценок следует рассматривать как предварительные из-за недавней реклассификации этих опухолей [4,33,34,35,36,37,38 , 39,40,41,42].

3. Метаболические характеристики IDHwtGBM

3.1. Гликолиз

Гликолиз отвечает за катаболизм глюкозы в пируват, который может превращаться в лактат и секретироваться или вступать в цикл TCA через пируватдегидрогеназу (для генерации НАДН и АТФ) или пируваткарбоксилазу (способствует анаплерозу). GBM связан со значительным увеличением гликолиза для производства энергии [43]. Гексокиназа (HK) катализирует первую гликолитическую стадию образования глюкозо-6-фосфата, причем изоформа HK2 сильно экспрессируется при раке, включая GBM [44]. ENO1 , изоформа гликолитического гена энолазы, генерирующей фосфоенолпируват (PEP), удалена в GBM, а подавление ENO2 избирательно подавляет рост, выживаемость и канцерогенный потенциал клеток GBM, удаленных ENO1 и [45]. Нокдаун гликолитических генов ( HK2 , PFKP , ALDOA , PGAM1 , ENO1 , ENO2, и PDK1 ) сильно ингибирует ключевые ферменты GBM для роста гликоли [46]. Рост GBM.

Ключевые метаболическое ремоделирование и потенциальные терапевтические мишени при глиобластоме (GBM). Метаболическое перепрограммирование, вовлеченное в GBM, включает гликолиз, цикл TCA, глутаминолиз, пентозофосфатный путь (PPP), синтез липидов и нуклеотидов и пути D-2HG. Ключевые ферменты (голубой прямоугольник) этих путей могут регулироваться известными онкогенными сигнальными путями (зеленый прямоугольник) и быть целевыми (темно-синий прямоугольник) для лечения ГБМ. Примечание. Синие стрелки указывают на метаболическое превращение; темно-красные стрелки указывают на подавление, а зеленые стрелки указывают на стимуляцию или активацию.

Метаболические белки гликолиза в IDHwtGBM часто регулируются онкогенными сигнальными путями. Ras, выступающий в качестве восходящего пути, ингибирует активность пируватдегидрогеназы (PDH) посредством подавления экспрессии PDH фосфатазы (PDP) и способствует онкогенезу GBM [47]. AKT связывается и фосфорилирует изоформу тромбоцитов PFK1 (PFKP) и повышает экспрессию PFKP в GBM, что приводит к пролиферации клеток, росту опухоли и плохому прогнозу [48]. Гипоксия, EGFR, K-Ras-G12V и B-Raf-V600E могут стимулировать гликолиз, индуцируя транслокацию PGK1 в ядро, которое фосфорилирует и активирует PDHK1.Эта передача сигналов подавляет активность PDH и способствует развитию опухоли GBM [49]. Высокий уровень амплификации генов MYC и MYCN также наблюдается в GBM [11,50,51], а ингибирование Myc-индуцированного гликолиза выборочно убивает MYC / MYCN -амплифицированных опухолевых сфер GBM, полученных от пациентов, и расширяет их. выживаемость мышей, несущих PDX, усиленный MYCN [49]. Механистическая мишень комплекса рапамицина 1 (mTORC1) и 2 (mTORC2) часто аберрантно активируется в GBM.Интересно, что mTORC2 регулирует гликолитический метаболизм в GBM посредством Akt-независимого фосфорилирования гистоновых деацетилаз класса IIa (HDACs) с высвобождением c-Myc [52].

Пируваткиназа (PK) катализирует заключительную стадию гликолиза путем необратимого переноса фосфатной группы из фосфоенолпирувата (PEP) с образованием пирувата и ATP. PK состоит из четырех изоформ, кодируемых двумя генами, PKLR и PKM . Альтернативный сплайсинг пре-мРНК PKM дополнительно генерирует изоформы PKM1 и PKM2 [53].PKM2, но не PKM1, избирательно экспрессируется в пролиферирующих или опухолевых клетках [54,55] и может отделять HDAC3 от промотора MYC , способствуя онкогенезу GBM посредством прямого связывания и фосфорилирования гистона h4 [56]. Активация EGFR в GBM индуцирует транслокацию PKM2 в ядро ​​для трансактивации β-catenin, который обеспечивает повышенную регуляцию c-Myc-зависимого гликолиза и пролиферации клеток [57]. Во время окислительного стресса PKM2 может перемещаться в митохондрии и фосфорилировать Bcl2, чтобы напрямую ингибировать апоптоз, способствуя росту клеток GBM и коррелируя с плохим прогнозом [58].Однако способность PKM2 действовать как киназа недавно была поставлена ​​под сомнение [59], что позволяет предположить, что его онкогенные свойства могут быть связаны с его метаболической функцией. Гликолиз также может регулироваться макрофагами, которые усиливают PDPK1-опосредованное фосфорилирование PGK1 за счет секреции интерлейкина-6 (IL-6), что приводит к усилению гликолиза и канцерогенезу GBM [60].

Высокое использование глюкозы для поддержки роста и выживания GBM указывает на то, что ингибирование гликолиза в GBM может иметь терапевтическое значение.Истощение HK в моделях интракраниального ксенотрансплантата IDHwtGBM снижает пролиферацию опухоли и ангиогенез, но увеличивает инвазию [61], а последнее может влиять на терапевтическую пригодность нацеливания на этот путь. Опухоли, экспрессирующие HK2, также могут экспрессировать HK1, делая их устойчивыми к ингибированию HK2. Более того, другие метаболически активные ткани, включая скелетные мышцы, сердечную и жировую ткани, также экспрессируют HK2 [62], указывая на то, что противоопухолевые эффекты ингибирования HK2 могут быть нарушены или ограничены неспецифичностью и системной токсичностью.Однако системный нокаут HK2 у мышей с раком легкого показал глубокий терапевтический эффект на метаболизм и рост опухоли с минимальными побочными эффектами для нормальной физиологии мышей [63]. Кроме того, аналог глюкозы, 2-дезоксиглюкоза (2DG), ингибитор гликолитического пути, достаточно хорошо переносился в ранних клинических испытаниях у больных раком [64,65]. Таким образом, несмотря на зависимость нормального мозга от глюкозы, может существовать терапевтическое окно для воздействия на гликолитический метаболизм в GBM [66].

3.2. Цикл TCA и ацетат

Цикл трикарбоновой кислоты (TCA), также известный как лимонная кислота или цикл Кребса, является центральным метаболическим центром, который обеспечивает получение энергетических промежуточных продуктов и / или анаболических предшественников за счет окисления ацетил-КоА до диоксида углерода. И активированные онкогены, и удаленные опухолевые супрессоры нарушают регуляцию цикла TCA при раке, что делает его возможной терапевтической мишенью [67].

В GBM основными источниками углерода для цикла TCA, по-видимому, являются глюкоза и ацетат.Это отражает нормальный мозг, где глюкоза долгое время считалась доминирующим источником углерода TCA, но где другие метаболиты, такие как жирные кислоты (октаноат), ацетат и кетоны, могут использоваться в качестве альтернативного топлива, особенно во время гипогликемии [68,69 ]. Эти альтернативные источники энергии также могут способствовать росту и выживанию GBM. Действительно, менее 50% пула ацетил-КоА GBM происходит из глюкозы in vivo [70]. Дальнейшее исследование внутричерепных ксенотрансплантатов GBM показало, что ацетат вносит значительную долю углерода в цикл TCA в GBM через действие фермента ацетил-CoA синтетазы 2 [71].В отличие от глюкозы и ацетата, циркулирующий глутамин, по-видимому, вносит небольшой вклад в цикл TCA GBM. Скорее, многие GBM экспрессируют глутамин синтетазу и используют глутамат, полученный из астроцитов, для выработки глутамина, необходимого для клеточной функции [71,72].

Недавно сообщалось, что лактат является важным источником углерода цикла TCA в нормальных тканях и при раковых заболеваниях, таких как немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) [73]. Мозг, по-видимому, ведет себя по-другому и включает небольшое количество циркулирующего углерода, полученного из лактата, в цикл TCA [74].Использует ли GBM циркулирующий лактат в качестве источника топлива или существует отдельный внутричерепной пул лактата, который может подпитывать опухоль или нормальный мозг, — это вопросы без ответа.

Изоцитратдегидрогеназы (IDH) представляют собой группу ферментов, играющих решающую роль в цикле TCA, катализируя окислительное декарбоксилирование изоцитрата до α-кетоглутарата (α-KG) с использованием никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADP + ). адениндинуклеотид (NAD + ) в качестве кофактора для генерации NADPH или NADH во время катализа ().Идентифицированы три различных паралога IDH (IDh2, IDh3 и IDh4), при этом IDh2 выполняет свою функцию в цитозоле и пероксисомах, тогда как IDh3 и IDh4 действуют в митохондриях [75,76]. IDh2 и IDh3 играют важную роль во многих клеточных функциях, включая чувствительность к глюкозе [77], липогенез [78,79], катаболизм глутамина [78] и клеточную защиту от активных форм кислорода и радиации [80,81].

IDHwtGBM активируют wtIDh2, что способствует росту опухоли и устойчивости к терапии.Нокдаун wtIDh2 в моделях клеточной линии IDHwtGBM истощает НАДФН, дезоксинуклеотиды и антиоксиданты и делает эти модели более чувствительными к лучевой терапии [82]. Дополнительное исследование подтвердило, что wtIDh2 играет важную роль в поддержании уровней антиоксиданта IDHwtGBM и управляет биосинтезом липидов в этих моделях. Это исследование показало, что фармакологическое или генетическое ингибирование wtIDh2 увеличивает чувствительность этих модельных систем к таргетной терапии [83]. Вместе эти исследования предполагают, что терапевтическое нацеливание на wtIDh2 может быть многообещающей терапевтической стратегией при IDHwtGBM.

3.3. Метаболизм глутамина

Глютамин циркулирует в высоких концентрациях (~ 500 мкМ) и является источником углерода и азота для поддержки биосинтеза, энергетики и клеточного гомеостаза для роста раковых клеток [84]. Общая концентрация глутамина в ткани GBM выше, чем в окружающем нормальном мозге [43], и способность метаболизировать этот глутамин имеет решающее значение для пролиферации и выживания GBM [85]. Несколько удивительно, что циркулирующий глутамин, по-видимому, вносит незначительный вклад в пул внутричерепного глутамина [86].Глютамин головного мозга синтезируется не из кровообращения, а из глутамата и аммиака in situ глиальными клетками, экспрессирующими глутамин синтетазу (GS) [87]. Экспрессия и функция GS, по-видимому, важны для роста и выживания GBM. Пациенты, у которых GBMs экспрессируют низкие или отсутствующие уровни GS, имеют примерно в два раза большую выживаемость по сравнению с пациентами, опухоли которых экспрессируют высокие уровни GS [88]. Экспрессия GS дополнительно повышается в стволовых клетках, которые, как считается, вызывают рецидив GBM и устойчивость к лечению [89].Глютамин, вырабатываемый астроцитами или GS-положительными клетками GBM, поддерживает биосинтез и рост опухолевых нуклеотидов, что позволяет предположить, что его ингибирование может иметь терапевтический эффект.

Распад глутамина также может быть важным для роста и выживания GBM. Глутаминаза (GLS), которая превращает глутамин в ион аммония и глутамат (), кодируется глутаминазой почки (GLS1) и глутаминазой печеночного типа (GLS2) [90]. GLS был предложен в качестве терапевтической мишени при многих раковых заболеваниях, и клинические испытания ингибиторов глутаминазы продолжаются, в том числе для пациентов с ГБМ ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03875313», «term_id»: «NCT03875313»}} NCT03875313).Нацеливание на GLS замедляет рост подмножеств GBM in vitro и in vivo [91]. Молекулярные основы зависимости GLS в GBM изучаются. Модели, напоминающие мезенхимальный подтип GBM, могут быть особенно чувствительны к ингибированию GLS [92], как и GBM, которые экспрессируют мутантный IDH [93] или имеют гиперактивный c-Myc [94]. GLS также может играть роль в опосредовании устойчивости к терапии GBM. Повышенные уровни GLS и глутамата после ингибирования mTOR ответственны за устойчивость клеток GBM к этому соединению, а двойное ингибирование mTOR и GLS синергетически замедляет рост GBM in vivo [85].

В совокупности эти исследования показывают, что нацеливание на метаболизм глутамина может иметь терапевтическую ценность для пациентов с ГБМ. Эта стратегия может принести наибольшую пользу конкретным молекулярным особенностям, таким как амплификация c-Myc или подтип мезенхимальной транскрипции. Пациенты, опухоли которых несут мутацию IDH, также являются отличными кандидатами для ингибирования метаболизма глутамина, и эта концепция обсуждается более подробно в подразделе, посвященном мутациям IDH. Поскольку кортикальные уровни глутамина генерируются in situ, оказывается, что низкомолекулярные ингибиторы глутаминазы или поглощения глутамина могут быть более эффективными, чем диетические модификации, для изменения уровней циркулирующего глутамина [86,89].

3.4. Липидный метаболизм

Липиды представляют собой класс жирорастворимых органических соединений, которые выполняют важные структурные, сигнальные и энергетические функции при многих раковых заболеваниях, включая ГБМ. Общие типы липидов включают жирные кислоты, триглицериды (молекула глицерина, отожженная до трех жирных кислот), фосфолипиды (молекула глицерина, отожженная до двух жирных кислот и одной полярной фосфатсодержащей головной группы) и холестерин. GBM существуют в среде, богатой липидами, так как сухой вес нормального человеческого мозга содержит более 50% липидов, а сам мозг содержит около четверти холестерина в организме [95].Поскольку большая часть этого липида находится в структурных элементах нормальной нервной ткани, таких как миелин, количество липидов окружающей среды, доступных для GBM, может быть относительно низким. В самом деле, все больше данных указывает на то, что GBMs д. Синтезировать значительные количества липидов, чтобы генерировать необходимые компоненты мембран и липидные сигнальные молекулы, необходимые для пролиферации [96].

Чтобы синтезировать жирные кислоты (основной компонент большинства липидов) de novo, GBM сначала должны генерировать цитозольный ацетил-КоА, который может образовываться из цитрата под действием цитратлиазы АТФ или из ацетата под действием ацетил-КоА. синтетаза (ACSS;) [97].Генерация цитозольного ацетил-КоА в GBM регулируется как онкогенами, так и опухолевыми супрессорами. Действительно, одновременное введение мутации BRAF V600E и делеции TP53 и PTEN в астроцитах увеличивало в семь раз экспрессию ACSS2, который вносит вклад в цитозольный пул ацетил-КоА, но мало влияет на ACSS1, который генерирует митохондриальный ацетил-КоА [71]. Эта же статья показала, что нокдаун ACSS2 снижает рост и жизнеспособность нейросферы GBM, и авт. Постулируют, что этот фенотип обусловлен сниженным окислением acetyl-CoA в митохондриях (как обсуждалось выше).Однако возможно, что ACSS2 способствует росту GBM, направляя внеклеточный ацетат в сторону липогенеза в дополнение к окислению в цикле TCA.

De novo липогенез продолжается, когда цитозольный ацетил-КоА карбоксилируется ферментом ацетил-КоА-карбоксилазой (АСС) АТФ-зависимым образом с образованием малонил-КоА. Реакция АСС является лимитирующей стадией липогенеза de novo, за ней следуют реакции синтазы жирных кислот (FASN), которая катализирует многоступенчатый синтез пальмитата жирной кислоты из семи молекул малонил-КоА, одной молекулы. ацетил-КоА, семь молекул АТФ и 14 молекул НАДФН.Активность липогенеза de novo важна для роста GBM. В моделях клеточных культур GBM, форсированная экспрессия vIII варианта EGFR стимулирует de novo липогенез и рост, которые обращаются вспять, когда ACC ингибируется малыми интерферирующими РНК (siRNAs) [98]. Фармакологическое ингибирование липогенеза de novo с использованием агониста аденозинмонофосфат-зависимой протеинкиназы (AMPK) 5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеотид (AICAR) вызывает аналогичный антипролиферативный эффект в EGFR-зависимых моделях GBM как in vitro, так и in vivo [99 ].Фармакологическое и генетическое ингибирование FASN аналогичным образом подавляет пролиферацию клеточных линий GSC [100] и иммортализованных клеточных линий GBM [101]. Ингибиторы FASN клинического уровня были разработаны и исследуются при различных формах рака, включая GBM ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03032484», «term_id»: «NCT03032484»} } NCT03032484).

Зависимость GBM от липогенеза de novo регулируется повышенной онкогенной активностью, которая, в свою очередь, стимулирует стерол-регуляторный элемент-связывающий белок-1 (SREBP-1), фактор транскрипции и главный регулятор липогенеза [102,103].EGFR способствует N-гликозилированию белка, активирующего расщепление SREBP (SCAP), в активный SREBP и стимулирует рост GBM [104,105]. Ингибирование стерол-O-ацилтрансферазы (SOAT1) блокирует этерификацию холестерина, а также подавляет рост GBM за счет блокирования синтеза жирных кислот, регулируемого SREBP-1 [106]. SREBP активируется другими драйверами GBM, включая PI3K / mTORC1 [107]. Из-за геномной гетерогенности, характерной для GBM, возможно, что ингибирование SREBP или de novo липогенеза само по себе может быть плодотворной и неизученной терапевтической стратегией при GBM.

В некоторых контекстах окисление жирных кислот, а не их синтез, по-видимому, регулирует рост и выживаемость GBM. Появляется все больше доказательств того, что популяция медленно меняющихся стволовых клеток способствует росту и рецидиву ГБМ после терапии [108]. Такие «медленно меняющиеся» клетки-предшественники GBM могут больше зависеть от окисления жирных кислот, чем от синтеза [109]. Действительно, связывающий жирные кислоты белок 7 (FABP7), липидный шаперон, который опосредует поглощение жирных кислот и последующее окисление, высоко экспрессируется в нейросферах GBM и медленно растущих клетках-предшественниках, а его ингибирование замедляет рост и инвазивность моделей GBM in vitro и in vitro. vivo [109,110].В поддержку этой гипотезы, первичные культивируемые клетки GBM человека используют жирные кислоты в качестве основного компонента своего окислительного метаболизма, а ингибирование окисления жирных кислот с помощью соединения этаоксир замедляет пролиферацию первичных культур GBM in vitro и их туморогенез на внутричерепных моделях мышей [111 ]. Эти данные свидетельствуют о том, что метаболизм липидов, как и большинство других фенотипов ГБМ, неоднороден и что для улучшения результатов лечения пациентов может потребоваться комбинированная терапия. Одна из возможных стратегий заключается в подавлении как синтеза жирных кислот (для воздействия на быстро делящиеся клетки-предшественники GBM), так и одновременного ингибирования окисления жирных кислот (для воздействия на медленно циркулирующие стволовые клетки).Однако терапевтическое окно для такого комбинированного ингибирования окисления и синтеза вряд ли будет благоприятным. Поскольку клетки с медленным циклом, зависящие от окисления жирных кислот, могут вызывать рецидивы после химиотерапии и / или облучения, более многообещающей стратегией может быть сочетание этаоксира с начальной химиолучевой терапией у пациентов с ГБМ.

Подобно жирным кислотам, холестерин может синтезироваться de novo или поступать из окружающей среды. Оба пути важны для роста и выживания GBM.EGFR-опосредованная активация SREBP1 в GBM способствует экспрессии рецептора липопротеинов низкой плотности (LDLR), который является ключевым медиатором поглощения холестерина [102]. Агенты, которые вызывают деградацию ЛПНП и блокируют захват холестерина, замедляют рост клеток GBM in vitro и опухолей in vivo. Системное ингибирование LDLR может иметь ограниченное терапевтическое окно, поскольку генетическая делеция этой мишени вызывает тяжелую гиперхолестеринемию, а фармакологическая модуляция, по-видимому, вызывает нейропсихиатрические побочные эффекты [112,113].Синтез холестерина de novo регулируется активностью гидроксилметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), которая ингибируется классом статинов. Существуют противоречивые эпидемиологические данные о том, связано ли использование статинов с улучшением выживаемости у пациентов с ГБМ [114]. Препараты из класса статинов обладают антипролиферативным действием при использовании отдельно или в комбинации с повреждающими ДНК агентами в клеточных линиях GBM, полученных от пациентов, но механизм, объясняющий эту эффективность, неясен [115].Подобные комбинированные методы лечения сейчас проходят испытания в клинике в рамках небольшого исследования фазы 2, но окончательные результаты еще не опубликованы [113].

3.5. Метаболизм нуклеотидов

Нуклеотиды являются важными сигнальными и структурными молекулами и являются основными переносчиками доступной химической энергии в клетке. Нуклеотиды состоят из азотистого основания, присоединенного к молекуле сахара (рибозы или дезоксирибозы), которое связано с фосфатными группами. Структурно нуклеотиды и дезоксинуклеотиды являются основными компонентами ДНК, РНК и рибосом.Производство нуклеотидов осуществляется двумя основными путями, называемыми синтезом нуклеотидов de novo и спасением нуклеотидов.

De novo синтез пуринов или пиримидинов использует одну углеродную единицу, аминокислоты, рибозу и значительное количество свободной энергии для создания новых азотистых основных колец с нуля. Напротив, восстановление нуклеотидов включает преобразование предварительно сформированных оснований в нуклеотиды и требует меньше энергии, чем синтез de novo. Обычно пролиферирующие клетки в большей степени полагаются на синтез нуклеотидов de novo, чем пути спасения нуклеотидов, и это, по-видимому, также имеет место в GBM.Синтез пуринов de novo сильно повышен в стволовых клетках GBM и способствует росту клеток и образованию опухолей, что опосредуется и поддерживается активностью c-MYC [116]. В некоторых нейросферных моделях ГБМ синтез пиримидина de novo также играет важную роль [117]. Пути спасения также активны в GBM. Сканирование в ядерной медицине с использованием радиоактивно меченого индикатора 18 F-фторотимидин обычно показывает усиление сигнала в ткани ГБМ по сравнению с соседним нормальным мозгом, но не совсем ясно, связано ли это открытие с повышенным запасом пиримидина в ГБМ или просто с нарушением кровоснабжения мозговой барьер [118].Пуриновые пути спасения также не нарушены в GBM. Действительно, способность убирать гипоксантин, самый распространенный пурин в спинномозговой жидкости, может объяснять устойчивость GBM к антифолатной терапии [119]. Ингибиторы синтеза пурина de novo, которые действуют после стадии восстановления гипоксантина (на которой образуется монофосфат инозина), могут быть более эффективными. Были проведены предварительные клинические исследования ингибиторов метаболизма нуклеотидов при ГБМ. Гемцитабин, аналог цитидина, который может быть включен в ДНК или замедлять выработку дезоксинуклеотидов путем ингибирования рибонуклеотидредуктазы, может преодолевать гематоэнцефалический барьер и накапливаться в опухолях, таких как GBM, в активных концентрациях [120,121].В соответствии с этими наблюдениями, клиническое исследование гемцитабина и лучевой терапии у пациентов с глиомой высокой степени, включая ГБМ, показало разумную безопасность и многообещающие клинические результаты [122]. Поскольку метаболизм нуклеотидов является поддающейся лечению и установленной терапевтической мишенью, мы с оптимизмом надеемся, что более глубокое понимание измененного метаболизма нуклеотидов в GBM приведет к терапевтическим успехам.

3,6. Альтернативные метаболические пути и пластичность

Помимо нарушения регуляции этих канонических метаболических путей, возникают многие другие метаболические нарушения при ГБМ.Важность одноуглеродных реакций при множественных раковых заболеваниях сохраняется и в GBM. Избыточная экспрессия митохондриальной серингидроксиметилтрансферазы (SHMT2) и глициндекарбоксилазы (GLDC) в GBM способствует росту опухоли за счет ингибирования активности PKM2 и снижения потребления кислорода [123]. 5-метилтиоаденозинфосфорилаза (MTAP), ключевой фермент в пути восстановления метионина, удалена почти в половине опухолей GBM [124]. Делеция MTAP увеличивает зависимость от протеина аргининметилтрансферазы 5 (PRMT5), а ингибирование PRMT5 избирательно убивает MTAP-нулевые раковые клетки [125,126,127], что указывает на то, что ингибирование PRMT5 является потенциальной терапией опухолей с удаленным MTAP.Дальнейшие исследования in vitro и in vivo продемонстрировали противоопухолевые эффекты ингибиторов PRMT5 при ГБМ и подчеркнули важность его разработки в клинике [128]. В настоящее время проводятся клинические испытания ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT02783300», «term_id»: «NCT02783300»}} NCT02783300) для оценки увеличенной дозировки ингибитора PRMT5 в различные солидные опухоли, включая ГБМ. Клиническая разработка ингибиторов одноуглеродного метаболизма была более сложной, и клинические испытания в настоящее время не продолжаются [129].Более приемлемой стратегией может быть изменение одноуглеродного метаболизма путем изменения диеты. Действительно, у людей и мышей, соблюдающих диету с ограничением метионина, истощились уровни циркулирующих антиоксидантов и нуклеотидов, и эта модификация диеты увеличила чувствительность опухолей у мышей как к лучевой, так и к химиотерапии [130].

4. Мутация IDh2 / 2 и 2-гидроксиглутарат

В 2008 году исследования секвенирования экзома выявили новую мутацию IDh2 у 12% пациентов с ГБМ [131]. Дальнейшие исследования показали, что мутация IDh2 или IDh3 встречается примерно в 80% глиом II – III степени по ВОЗ и вторичной ГБМ [40].Мутации в IDh2 в основном затрагивают R132, который является сайтом связывания изоцитрата, а R132H является наиболее частым изменением, составляющим> 80% всех мутаций IDh2 в глиомах [40,131,132,133]. Мутации в IDh3 влияют исключительно на R172 и R140, причем первый структурно аналогичен IDh2 R132 [40,132]. Помимо снижения сродства к изоцитрату и потери его нормальной каталитической активности [134], мутант IDh2 или IDh3 также получил функцию катализатора восстановления α-KG с образованием (R) энантиомера 2-гидроксиглутарата, ( R) -2HG (также известный как D-2HG), который накапливается в глиомах с мутированными IDh2 или IDh3 до миллимолярных концентраций [135] ().Большинство мутантных опухолей IDh2 по-прежнему сохраняют один аллель IDh2 дикого типа, и нарушение остаточного аллеля IDh2 дикого типа снижает продукцию D-2HG, указывая на то, что продукция D-2HG, индуцированная мутантом IDh2, вероятно, зависит от IDh2 дикого типа. [136]. Первоначальные исследования показали, что эта зависимость может быть связана с канализацией субстрата или кооперативными эффектами, имеющимися в гетеродимерах IDh2 wt / mut [137, 138], однако недавно опубликованная кристаллическая структура гетеродимера IDh2 wt / mut не демонстрирует физической ассоциации между активными центрами. дикого типа и мутанта, что предполагает отсутствие субстратного канала [139].

Полное понимание того, как мутантный IDH и D-2HG влияет на клетки GBM, все еще находится в стадии разработки. Мутация IDh2 способствует онкогенезу за счет регуляции пути HIF-1α, изменения метилирования гистонов и ДНК, активации глутаминолиза и повышенной чувствительности к депривации глюкозы [134, 140, 141] (). Эти онкогенные свойства мутантного IDH обусловлены его продуктом (D) -2HG, который, соответственно, считается онкометаболитом. Благодаря своему структурному сходству с альфа-кетоглутаратом (α-KG), D-2HG ингибирует ДНК и гистоновые деметилазы, а именно десять-одиннадцать транслокационных ферментов (TET) и лизин-деметилазы (KDM) [142, 143], чтобы блокировать дифференцировку не- трансформированные клетки [140].Как мутация IDh2 влияет на активность HIF-1α, все еще остается спорным. Мутантные клетки глиомы IDh2 снижают продукцию α-KG и увеличивают HIF-1α и его гены-мишени ( GLUT1, VEGF и PDK1 ) для стимуляции роста опухоли и ангиогенеза [134], в то время как мутанты IDh2 также показали свою способность стимулируют EglN пролил 4-гидроксилазу, которая дестабилизирует HIF-1α и снижает экспрессию его генов-мишеней, способствуя трансформации [144]. Мутант IDh2 взаимодействовал с PDGFA и инактивацией CDKN2A, ATRX и PTEN , способствуя развитию глиомы [145].Более того, активность пируватдегидрогеназы (PDH) подавляется 2HG-зависимым образом в IDH мутантных клетках GBM, что приводит к снижению притока пирувата в цикл TCA и снижению уровней глутамата, и, наконец, способствует образованию колоний и пролиферации клеток [141].

Нацеливание на мутантную IDH для нормализации уровней (D) -2HG является привлекательной стратегией лечения рака при глиомах. Ингибитор мутантного IDh2 (AGI-5198) нарушал рост клеток глиомы IDh2-мутанта, но не IDh2-дикого типа, за счет увеличения экспрессии генов, связанных с глиогенной дифференцировкой [146].Фаза I исследования двух других мутантных ингибиторов IDh2 (AGI-881, {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT02481154», «term_id»: «NCT02481154»}} NCT02481154; AG -120) показали благоприятный профиль безопасности и потенциальную эффективность у пациентов с глиомами с мутациями IDH [147]. Многообещающе, ивосидениб (AG-120) был одобрен FDA в качестве препарата первой линии для лечения острого миелоидного лейкоза (AML) с мутацией IDh2 после положительного клинического испытания ({«тип»: «клиническое испытание», «attrs» : {«text»: «NCT02074839», «term_id»: «NCT02074839»}} NCT02074839), что дополнительно указывает на терапевтический потенциал воздействия на это изменение.

Хотя многие данные свидетельствуют о том, что ингибирование продукции D-2HG может принести пользу пациентам с IDHmutGBM, есть несколько линий доказательств, которые предлагают альтернативный подход, направленный не на сам D-2HG, а скорее на уязвимости, которые присущи мутантным опухолям IDH. Пациенты с IDHmutGBM имеют лучший прогноз, чем пациенты с IDHwtGBM [131], но неясно, связано ли это с D-2HG-опосредованной уязвимостью или разными естественными предысториями между этими двумя типами опухолей. Недавнее исследование показало, что ингибирование Bcl-xL только в присутствии D-2HG может значительно индуцировать апоптоз в IDh2-мутантных клетках, чем в клетках IDh2 дикого типа [148].Причина в том, что опосредованное D-2HG истощение энергии активирует AMPK, а затем подавляет синтез белка и передачу сигналов mTOR, что приводит к снижению Mcl-1, который сенсибилизирует клетки глиобластомы к апоптозу, опосредованному ингибированием Bcl-xL. Кроме того, мутантный IDh2 снижает HIF-1α-чувствительный ген, LDHA, , который необходим для гликолиза и сверхэкспрессируется при раке, посредством индуцированного IDH-мутантом метилирования промотора LDHA [149], что в конечном итоге ограничивает быстрый рост клеток. глиомы высокой степени.D-2HG также ингибирует нижестоящую передачу сигналов АТФ-синтазы и mTOR, снижая рост и жизнеспособность опухолевых клеток [150]. D-2HG также ингибирует трансаминазу 1 (BCAT1) и 2 (BCAT2) аминокислот с разветвленной цепью, что делает клетки глиомы мутанта IDh2 зависимыми от глутаминазы и увеличивает их чувствительность к окислительному стрессу [151].

Существуют разногласия относительно того, способствует ли мутация IDH способности глиом восстанавливать повреждения ДНК или ухудшает ее. Сообщалось, что D-2HG ингибирует гомологичную рекомбинацию путем ингибирования активности гистоновых лизиндеметилаз, тем самым повышая чувствительность этих раковых образований к ингибиторам и алкилирующим агентам, таким как темозоломид [145, 152, 153].В соответствии с этими данными, ингибирование продукции 2HG делает модели глиомы мутантной клеточной линии IDH устойчивой к радиации [154]. Однако генно-инженерная мутантная астроцитома IDH, в которой также были инактивированы p53 и ATRX, показала повышенную способность к репарации ДНК из-за усиления гомологичной рекомбинации [155]. В этой модели мутация IDH увеличивала экспрессию ключевых компонентов ответа на повреждение ДНК за счет увеличения метилирования гистонов. Эти эпигенетические изменения привели к сильно радиорезистентным опухолям, и это сопротивление можно было преодолеть с помощью ингибиторов ATM или CHK1 / 2.Эти явно противоречивые результаты имеют серьезные сложности с выбором лучших стратегий для разработки комбинированного лечения пациентов с IDHmutGBM, и окончательный ответ, вероятно, придется ждать до самих клинических испытаний.

Таким образом, эффекты мутации IDh2 и D-2HG в GBM могут зависеть от контекста, что имеет важное значение для принятия решений о терапии. На ранних стадиях туморогенеза может быть полезно ингибировать продукцию D-2HG, чтобы ограничить начальные трансформирующие события.Однако, как только опухоль установлена, она может стать менее зависимой от D-2HG для роста, и это ингибирование мутантной IDH может быть менее эффективным [156]. В этой ситуации более многообещающей стратегией может быть подавление терапевтических уязвимостей, вызванных D-2HG. Этот подход подтверждается доклиническими данными. В одном исследовании истощение D-2HG не смогло ингибировать рост установленных мутантных линий клеток глиомы IDh2 и опухолей, но сделало эти опухоли чрезвычайно чувствительными к ингибированию NAMPT [157].Этот фенотип возникает из-за того, что D-2HG ингибирует NAD + , продуцирующий фермент Naprt1, который заставляет мутантные клетки IDH преимущественно полагаться на NAMPT для генерации NAD + . Таким образом, хотя ингибиторы мутантной IDH могут предотвращать образование или рост опухоли на ранней стадии заболевания, их способность уменьшать D-2HG может обратить вспять некоторые из терапевтически привлекательных уязвимостей мутантных опухолей IDH.

5. Метаболический таргетинг для повышения чувствительности GBM к стандартным методам лечения

5.1. Радиация

Лучевая терапия является одним из немногих методов лечения, которые улучшают выживаемость пациентов с ГБМ, а модуляция радиационной устойчивости представляет значительный интерес для дальнейшего улучшения результатов. Аберрантные метаболические пути пересекаются со многими медиаторами радиационной устойчивости, и устранение этих аномалий может быть полезным для улучшения радиочувствительности GBM ().

Резюме метаболического нацеливания при радиосенсибилизации ГБМ. Радиочувствительность можно улучшить за счет истощения запасов глутатиона (GLSi) и NAD + (аскорбата и PARPi), а также ингибирования IDH (wtIDHi или mIDHi) и дезоксирибонуклеотида (RNRi), чтобы в конечном итоге вызвать повреждение ДНК и гибель клеток.

Высокие скорости гликолиза коррелируют с радиационной устойчивостью в различных моделях рака, и ингибирование гликолиза может помочь преодолеть эту устойчивость. Нокдаун гликолитического фермента HK2 снижает рост GBM in vitro и in vivo за счет увеличения радиационно-индуцированного апоптоза [61, 158]. Фармакологическое ингибирование верхнего гликолиза с помощью 2-DG демонстрирует радиосенсибилизирующие эффекты при множественных солидных опухолях, включая GBM [65]. Подобный эффект имеет подавление более низкого гликолиза. Дихлорацетат (DCA) активирует пируватдегидрогеназу, ингибируя ее регуляторную киназу (киназу пируватдегидрогеназы).Таким образом, DCA способствует окислению глюкозы и ограничивает ее превращение в лактат [159, 160]. DCA может увеличивать двухцепочечные разрывы ДНК, вызванные лучевой терапией, и эффективно повышать чувствительность GBM к лучевой терапии в моделях как in vitro, так и in vivo, обращая индуцированный лучевой терапией гликолитический метаболизм в условиях гипоксии [161]. DCA проникает через гематоэнцефалический барьер и хорошо переносится пациентами, но его эффективность при ГБМ сомнительна [162]. Неизвестно, сохраняет ли DCA свои радиосенсибилизирующие свойства у пациентов с ГБМ.

НАДФН является важным восстановителем, который способствует выживанию перед лицом многочисленных прооксидантов, включая радиацию. IDh2 является наиболее активным ферментом, продуцирующим НАДФН в IDHwtGBM [83], и нокдаун IDh2 дикого типа снижает уровни НАДФН и радиосенсибилизирует GBM in vitro и in vivo, вызывая ускоренное клеточное старение [82]. Эти данные предполагают, что ингибирование IDH дикого типа в IDHwtGBM может быть разумной терапевтической стратегией.

Следует ли ингибировать мутантную IDH в сочетании с облучением, не так просто.Как обсуждалось выше, мутация IDh2 вызывает накопление 2HG, что снижает способность глиом восстанавливать ДНК [153]. Эти данные предполагают, что мутантные опухоли IDH могут быть более чувствительными к радиации и что ингибирование 2HG может быть радиозащитным. Действительно, хотя ингибирование мутанта IDh2 с помощью селективного ингибитора IDh2mt (AGI-5198) нарушало рост опухоли глиомы in vitro и in vivo путем блокирования продукции 2HG [146], этот ингибитор IDh2mt, как сообщалось, защищал от радиоактивного излучения раковые клетки мутанта IDh2 путем снижение уровней радиационно-индуцированных АФК, двухцепочечных разрывов ДНК и гибели клеток, что указывает на то, что ингибирование IDh2mt ограничивает эффективность облучения [154].Если, с другой стороны, 2HG действительно способствует репарации ДНК, стимулируя экспрессию ATM и активность HR, может иметь смысл комбинировать облучение и ингибирование мутантной IDH [155]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, как лучше всего сочетать лучевую терапию с ингибированием мутантной IDH.

NAD + является критическим метаболическим кофактором, который также играет роль в ответе на повреждение ДНК. Поли (АДФ-рибоза) полимеразы (PARP), ключевые ферменты в путях эксцизионной репарации оснований (BER) и репарации однонитевых разрывов (SSBR) [163], являются основными потребителями NAD + [164].Каталитическая активность PARP-1 превращает NAD + в длинные и разветвленные цепи PAR, которые быстро привлекают факторы репарации ДНК к скомпрометированным участкам повреждения ДНК [165]. Ингибиторы PARP, которые конкурируют с NAD + в каталитическом сайте PARP или улавливают PARP в ДНК, увеличивают радиочувствительность GBM как в исследованиях in vitro, так и в исследованиях in vivo [166, 167, 168]. Другие стратегии ограничения доступности NAD + оказывают аналогичное влияние на радиочувствительность. Никотинамидфосфорибозилтрансфераза (NAMPT) — это ограничивающий скорость фермент в пути восстановления NAD + , который превращает никотинамид в NAD + .NAMPT активируется в стволовых клетках GBM после облучения и подавления или фармакологического ингибирования NAMPT, обращенной радиорезистентности [169]. Клинические испытания ингибиторов NAMPT проводились как монотерапия, но были прекращены из-за токсичности и минимальной активности [170]. Неизвестно, имели ли эти агенты эффективность в сочетании с радиацией.

Когда присутствует кислород, обычная лучевая терапия опосредует большую часть повреждений его ДНК за счет активных форм кислорода (ROS), таких как O 2 , H 2 O 2 и –OH.Таким образом, повышение уровней АФК или истощение запасов антиоксидантов является рациональной метаболической стратегией для усиления лучевой реакции. Высокие дозы аскорбиновой кислоты (АК) резко увеличивают АФК в раковых клетках либо из-за ее способности ингибировать гликолиз, либо за счет взаимодействия с лабильным железом [171, 172, 173]. Кроме того, высокие дозы аскорбата вызывают двухцепочечные разрывы (DSB) и радиосенсибилизируют клетки GBM через механизм, опосредованный ROS [174]. Эта комбинированная стратегия сейчас изучается клинически при различных формах рака, включая глиому, с многообещающими ранними результатами ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT02344355», «term_id»: «NCT02344355). «}} NCT02344355) [175,176].

Метаболизм глутамина также участвует в модуляции ROS и окислительного стресса, потому что его метаболизм с помощью GLS генерирует глутамат, одну из трех аминокислот, используемых для синтеза ключевого антиоксиданта глутатиона [177,178]. IDHmtGBM в значительной степени зависят от GLS для генерации глутамата, потому что их высокие уровни (R) 2HG ингибируют альтернативный путь BCAT генерации глутамата. Таким образом, лечение ингибиторами GLS истощает как глутамат, так и глутатион в моделях мутантной глиомы IDH.В соответствии с этими данными, ингибитор глутаминазы CB-839 специфически сенсибилизировал мутантные клетки глиомы IDH к окислительному стрессу in vitro и к радиации in vitro и in vivo [151]. CB-839 в настоящее время оценивается в сочетании с лучевой терапией и темозоломидом в открытых клинических испытаниях фазы Ib для пациентов с диффузной или анапластической астроцитомой с мутацией IDH ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {» текст «:» NCT03528642 «,» term_id «:» NCT03528642 «}} NCT03528642).

На протяжении десятилетий ингибиторы метаболизма нуклеотидов эффективно сочетаются с радиацией при многих злокачественных новообразованиях.Эта стратегия также была исследована в GBM. Гемцитабин, который ингибирует образование дезоксинуклеотидов путем ингибирования рибонуклеотидредуктазы, был объединен с лучевой терапией в клинике, где он хорошо переносился и дал благоприятные результаты в эпоху до темозоломида [179]. Неизвестно, будут ли ингибиторы метаболизма нуклеотидов иметь благоприятный профиль безопасности и эффективности в сочетании с темозоломидом.

5.2. Химиотерапия

Химиотерапия с алкилированием является стандартом лечения ГБМ.Многие пациенты с ГБМ проявляют внутреннюю резистентность к химиотерапии, а у тех, у кого есть первоначальный ответ, в конечном итоге также развиваются рецидивы [180, 181]. Аномальное использование метаболических путей может способствовать этому фенотипу устойчивости, а его ингибирование может помочь преодолеть устойчивость к алкилирующей химиотерапии при ГБМ. Ингибирование гликолиза на стадии гексокиназы с помощью 3-бромпирувата, 2-дезоксиглюкозы или генетического нокдауна гексокиназы вызывает умеренную сенсибилизацию к темозоломиду в клеточных линиях GBM и моделях внутричерепных опухолей [61, 182, 183].Дихлорацетат, который ингибирует гликолиз более дистально и способствует окислению производных глюкозы углерода в митохондриях, менее выгодно сочетает темозоломид [184]. Механизмы, управляющие этими благоприятными и неблагоприятными комбинациями, не изучены, и остается неясным, какие метаболиты или кофакторы, полученные из глюкозы, ответственны за опосредование устойчивости к темозоломиду.

Негликолитические метаболические ферменты также могут опосредовать резистентность к темозоломиду. Длинные некодирующие РНК TP73-AS1 усиливают устойчивость раковых стволовых клеток GBM к TMZ, способствуя экспрессии ALDh2A1, который кодирует белок A1 члена семейства альдегиддегидрогеназы 1 и обогащен популяциями раковых стволовых клеток.Ингибиторы ALDh2, которые маркируют клетки со стволовыми свойствами, повышают чувствительность клеток GBM к TMZ [185]. Ингибиторы АЛДГ в настоящее время исследуются в клинических испытаниях в комбинации с темозломидом и лучевой терапией, и предварительные результаты показывают, что эта комбинация хорошо переносится и может иметь эффективность у подгрупп пациентов с ГБМ [186].

Класс химиотерапии нитрозомочевины является основной цитотоксической альтернативой TMZ для пациентов с GBM [187]. 3-бром-2-оксопропионат-1-пропиловый эфир (3-BrOP), более стабильное производное ингибитора HK2 3-BrPA, истощает АТФ, ингибируя гликолиз [188].Стволовые клетки глиобластомы (GSC), устойчивые к одному агенту TMZ или нитрозочевине кармустину, сенсибилизируются к обоим с помощью 3-BrOP, который истощает АТФ и ингибирует индуцированную кармустином репарацию ДНК [189]. В дополнение к этой внутренней устойчивости, GSC становятся устойчивыми к нитрозомочевинам, когда они находятся в условиях гипоксии. Эта индуцированная гипоксией устойчивость к нитрозочевине также преодолевается при обработке клеток аналогами 3-BrPA [190].

5.3. Таргетная терапия

Молекулярно-таргетная терапия на сегодняшний день не продемонстрировала большой активности в ГБМ.Большинство GBM обнаруживают активацию пути PI3K / AKT / mTOR, что является убедительным основанием для использования ингибиторов mTOR при этом заболевании [11]. Хотя некоторые испытания все еще продолжаются, первоначальные сообщения об использовании монотерапевтических ингибиторов mTOR были разочаровывающими [191, 192]. Сочетание ингибирования mTOR со стандартной химиолучевой терапией дало такие же неутешительные результаты [193]. Метаболическая адаптация может лежать в основе устойчивости к ингибированию mTOR при GBM. Действительно, лечение ингибиторами mTOR увеличивает экспрессию GLS и уровни глутамата, а ингибирование GLS повышает чувствительность клеточных линий GBM и ксенотрансплантатов к ингибиторам mTOR [85].Подобный синергизм между ингибиторами GLS и mTOR наблюдается и при других формах рака [194], что позволяет предположить, что эта комбинация может быть достойной клинического исследования при ГБМ, а также при других заболеваниях.

Антиангиогенная терапия имела минимальный успех в улучшении результатов у пациентов с ГБМ [195,196]. Метаболическая адаптация также может вызвать сопротивление этому семейству таргетных методов лечения. Лечение бевацизумабом увеличивает поглощение глюкозы и ее превращение в лактат в ортотопических моделях ксенотрансплантатов GBM, полученных от пациентов [197].Точно так же лечение бевацизумабом снижает поток углеводов, производных от глюкозы, в цикл TCA. Неизвестно, является ли эта метаболическая адаптация прямым эффектом бевацизумаба или просто результатом гипоксии, вызванной бевацизумабом [198]. Несмотря на это, эти наблюдения предполагают, что эффективность бевацизумаба может быть увеличена с помощью активатора ПДГ, такого как DCA, но, насколько нам известно, эта комбинация не была протестирована.

5.4. Иммунотерапия

Иммунотерапия стала стандартным методом лечения многих видов рака [199,200].Эти методы лечения также исследуются GBM, но результаты пока неутешительны. Ингибиторы рецепторов иммунных контрольных точек были использованы и хорошо переносятся при ГБМ, но на сегодняшний день результаты неоднозначны. Действительно, в ходе клинического исследования CheckMate-143 369 пациентов с рецидивирующей ГБМ были рандомизированы на лечение бевацизумабом или ниволумабом (ингибитор 1-й контрольной точки запрограммированной гибели клеток). Годовая общая выживаемость составила примерно 40% в обеих группах, и не было изменений в средней общей выживаемости [201].Аналогичные результаты были получены в первичном GBM в исследовании CheckMate-498, в котором более 500 пациентов с MGMT -метилированными первичными GBM были рандомизированы для лечения либо облучением темозоломидом, либо облучением ниволумабом. Значительного улучшения выживаемости в группе лечения ниволумабом не наблюдалось [202]. Будет ли ниволумаб эффективен в отношении метилированного GBM MGMT будет определено в предстоящем исследовании CheckMate-548. Несмотря на эти неутешительные результаты, недавнее исследование показало, что блокада передачи сигналов PD-1 перед хирургической резекцией при рецидивирующей ГБМ может быть более эффективной, чем введение PD-1 после резекции [203].Таким образом, неоадъювантная блокада иммунных контрольных точек может оказаться эффективной как при de novo, так и при рецидивирующей ГБМ. Другие виды иммунной терапии, включая дополнительные ингибиторы контрольных точек, Т-клетки химерного антигенного рецептора (CAR) и вирусную терапию, продолжают исследоваться в GBM [204].

Метаболическая среда GBM может быть иммунодепрессивной и ограничивать эффективность иммунной терапии. Лактат, полученный из опухоли, подавляет функцию Т-клеток, блокируя экспорт лактата и подавляя их способность поддерживать аэробный гликолиз [205].Лактат аналогичным образом подавляет передачу сигналов интерферона 1 типа [206]. Следовательно, высокие концентрации лактата, обнаруженные во многих GBM, могут способствовать разочаровывающим результатам клинических испытаний иммунотерапии при этом заболевании. Таким образом, нацеливание на метаболизм лактата путем ингибирования гликолиза GBM или экспорта лактата через переносчик монокарбоксилата может быть неизученной стратегией повышения эффективности иммунотерапии при этом заболевании [207, 208].

Большинство GBM также экспрессируют метаболический фермент индоламин-2,3-диоксигеназу 1 (IDO1), который катализирует превращение триптофана в кинуренин [209].Метаболические последствия активности IDO1 (например, низкий уровень триптофана и высокий уровень кинуренина) подавляют активность Т-клеток с помощью различных механизмов и могут также ограничивать эффективность иммунотерапии при ГБМ. В поддержку этой гипотезы фармакологическое ингибирование IDO увеличивает эффективность блокады иммунных контрольных точек на внутричерепных моделях GBM у мышей [210]. К сожалению, первоначальные результаты клинических испытаний комбинации ингибиторов IDO с блокадой контрольной точки при раке поджелудочной железы и меланоме были разочаровывающими, и энтузиазм по поводу продолжения тестирования этой комбинации в клинических испытаниях ослабевает [211].

отзывов о LeanBean — ингредиенты, которые работают или фальшивый сжигатель жира?

Leanbean — это органическая добавка для похудения, разработанная исключительно для женщин. Это полностью естественная формула для похудения, которая не содержит никаких химически полученных связующих веществ, наполнителей, усилителей объема и других стимуляторов. Бобы, как говорится в AP News, могут помочь женщинам легко похудеть, подавляя их аппетит и улучшая естественный обмен веществ в организме.

Насыщенный натуральными термогенными агентами постный боб стимулирует естественные механизмы снижения веса тела, т.е.е., он ускоряет процессы сжигания жира и увеличивает скорость обмена веществ. Он помогает растопить стойкие жировые отложения, накопленные за годы нездоровой диеты и образа жизни. У женщин, как правило, больше жировых отложений в ягодичной области бедра, чем в области живота. Постные бобы содержат ингредиенты, которые избавляют от жира, накопившегося на талии, животе, бедрах и бедрах.

О LeanBean

Leanbean разрабатывается, производится и поставляется британской компанией Ultimate Life Ltd.Компания стремится предоставить естественные решения проблем со здоровьем и благополучием, с которыми сталкиваются как работающие, так и неработающие женщины.

Все продукты, предлагаемые Ultimate Life Lt., производятся в соответствии с Надлежащей производственной практикой и высочайшими стандартами качества на предприятиях, одобренных FDA. Все продукты не содержат ГМО, глютена, стимуляторов, подходят для веганов и содержат только ингредиенты, прошедшие клинические испытания. В дополнение к Leanbean компания также предлагает предтренировочную добавку для женщин под названием Powher.

Научно подтвержденные доказательства бережливого производства и их преимущества

Оральная добавка из постных бобов представляет собой мощную смесь ингредиентов, эффективность которых в снижении веса тела подтверждена сотнями научных исследований и клинических испытаний. Вот все, что вам нужно знать об ингредиентах постного боба и их научно доказанных преимуществах.

Глюкоманнан 3000 мг

В каждой порции клинически доказанного средства для подавления аппетита находится глюкоманнан, натуральное волокно, полученное из корней растения конжак, глюкоманнан способствует абсорбции воды в желудке, вызывает чувство сытости, тем самым помогая вам уменьшить потребление калорий.Из-за своей низкой плотности энергии вытесняет энергию других питательных веществ в желудочно-кишечном тракте, что помогает вашему желудку достичь насыщения. Кроме того, он помогает при лечении запоров. Он замедляет всасывание холестерина и сахара из пищеварительного тракта, тем самым предотвращая высокий уровень сахара и холестерина в крови.

Холин 27,5 мг

Питательное вещество, похожее на витамины группы B, холин имеет решающее значение для многих процессов в организме, например, для транспортировки жиров и удаления холестерина из организма.Благодаря своей метаболической функции, он способствует сжиганию жира и снижению веса. Хотя человеческий организм может синтезировать холин в небольших количествах, холина, производимого в организме, недостаточно для удовлетворения ваших метаболических потребностей. Низкий уровень холина в крови может привести к накоплению жира в печени, вызывая стеатоз печени, состояние печени, которое может привести к воспалению, метаболической дисфункции и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП).

Пиколинат хрома 11,67 мкг

Важный микроэлемент, хром помогает улучшить чувствительность к инсулину и способствует здоровому метаболизму макроэлементов, т.е.е. углеводы, липиды и белки.

Добавки хрома могут принести пользу для здоровья, например, уменьшить жировые отложения, увеличить мышечную массу и увеличить расход энергии в состоянии покоя. Он также помогает похудеть, подавляя чувство голода и предотвращая переедание. Хотя сам по себе хром не может привести к значительному снижению веса, он усиливает действие других ингредиентов, снижающих количество жира.

По сравнению с другими формами хрома пиколинат хрома лучше усваивается организмом и более эффективен в регулировании уровня сахара в крови.

Витамин B6 566,67 мкг, B12 0,8 мкг

Комплекс витаминов группы B очень эффективен для поддержания здорового веса тела. Витамин B6 стимулирует метаболизм липидов и способствует сжиганию лишнего жира. Витамин B12 необходим для преобразования углеводов в полезные сахара. Комплекс витаминов группы B ускоряет обмен веществ и помогает организму сжигать больше калорий, что способствует сжиганию жира и снижению веса. Кроме того, витамины группы B регулируют уровень сахара в крови и помогают организму поддерживать здоровый уровень энергии.В дополнение к этому они также поддерживают здоровый иммунитет и работу мозга.

Хлорид 27,5 мг

Важный электролит крови, хлорид помогает поддерживать здоровый уровень жидкости во внутриклеточной (внутри клетки) и внеклеточной (вне клетки) средах. Здоровый уровень жидкости жизненно важен для здорового кровяного давления, правильного объема крови и сбалансированного pH жидкостей организма. В качестве электролита он также помогает поддерживать организм в увлажнении. Он также способствует выработке соляной кислоты, тем самым способствуя перевариванию и усвоению питательных веществ.Это также помогает избавиться от вредных желудочных бактерий, тем самым снижая риск заражения. Сами по себе хлоридные добавки не эффективны для похудания. Однако они поддерживают естественный обмен веществ в организме, дополняя действие других ингредиентов для похудения.

Пиперин 1,67 мг

Алкалоид, содержащийся в черном перце, пиперин, помогает усваивать питательные вещества и поддерживает общее состояние кишечника. Из-за его высокой биодоступности пиперин добавляют в добавки для похудания, чтобы усилить действие других ингредиентов.Благодаря своим противовоспалительным и антиоксидантным свойствам пиперин помогает предотвратить любое воспаление или инфекцию в желудочно-кишечном тракте, которые могут беспокоить вас во время тренировок. Пиперин также помогает поддерживать здоровый уровень сахара в крови и холестерина в организме.

Куркума 16,67 мг

Золотая специя, используемая в азиатской кухне, куркума обладает бесчисленными преимуществами для здоровья. Он использовался в аюрведической медицине в течение тысяч лет в качестве лечебного средства для пищеварения и болеутоляющего средства.Его обезболивающие также могут помочь вам при болях после тренировки. Он содержит мощный антиоксидант куркумин, который помогает подавлять маркеры воспаления, вызывающие ожирение. Эти маркеры обычно высоки у тучных людей.

ТАКЖЕ ЧИТАЙТЕ: PhenQ Обзоры

Его богатое антиоксидантами содержание играет важную роль в пищеварении, помогает поддерживать здоровый обмен веществ и стимулирует естественные процессы сжигания жира в организме. Он также повышает эффективность пищеварения, предотвращая попадание токсинов и бактерий в кровоток, тем самым подавляя проницаемость кишечника, что может вызвать повышенную проницаемость кишечника.Кроме того, он также помогает лечить заболевания пищеварительной системы, такие как синдром раздраженного кишечника.

Зеленый кофе 15,67 мг

Зеленый кофе, богатый антиоксидантами, улучшает пищеварение и помогает похудеть за счет ускорения естественного обмена веществ в организме. В отличие от жареных кофейных зерен, зеленые кофейные зерна содержат хлорогеновые кислоты, которые помогают снизить кровяное давление, снизить уровень сахара в крови, подавить скачки уровня инсулина и снизить уровень холестерина. Зеленый кофе также ускоряет метаболизм жиров, снижает уровень холестерина и триглицеридов и снижает уровень гормонов, связанных с ожирением, тем самым способствуя снижению веса.

Ягоды асаи 6,67 мг

Ягоды асаи богаты клетчаткой и полезными для сердца жирами. Ягода асаи поддерживает здоровье пищеварительной системы и помогает организму более эффективно избавляться от жира. Благодаря своим свойствам подавлять аппетит, он чрезвычайно полезен для людей, соблюдающих диету с контролем калорий.

Гарциния камбоджийская 33,33 мг

Гарциния камбоджийская, тропический фрукт, произрастающий в Юго-Восточной Азии, предотвращает накопление жира, подавляет аппетит, снижает уровень холестерина и подавляет способность вашего организма производить больше жира.Гарциния камбоджийская богата гидроксилимонной кислотой, которая помогает свести к минимуму использование накопленной энергии и предотвратить послетренировочную усталость.

Цинк 3,67 мг

Важный микроэлемент, цинк помогает в похудании, способствуя метаболизму углеводов и жиров. Он также играет важную роль в синтезе белка. Известно, что цинк дополняет схемы похудания, которые включают низкокалорийную диету. Он помогает подавить аппетит и снижает маркеры воспаления, связанные с ожирением.

Какие преимущества дает Leanbean?

Содержащие органические ингредиенты пероральные добавки постного боба помогают женщинам похудеть, поддерживая их режимы похудания следующими способами:

Подавляет аппетит

Оральная добавка из постных бобов помогает избавиться от тяги к сахару, из-за которой вам трудно соблюдать режим похудания. Большинство женщин, которые начинают придерживаться низкокалорийной диеты, возвращаются к типу, утрачивая тягу к сладкому в полночь. Таким образом, постный боб состоит из ингредиентов, которые влияют на активность гормонов, контролирующих аппетит, т.е.е. лептин и грелин, чтобы обуздать аппетит. Постные бобы изобилуют ингредиентами, которые повышают уровень лептина (гормона, подавляющего аппетит) в крови, чтобы помочь вам достичь насыщения. Это поможет вам сократить регулярное потребление калорий и тем самым сбросить вес.

Улучшает жировой обмен

Постные бобы состоят из ингредиентов, которые поддерживают ваш метаболизм. Добавка из постных бобов увеличивает скорость метаболизма, то есть количество сжигаемых калорий. Ключом к похудению является сжигание большего количества калорий, чем вы потребляете.Постные бобы ускоряют жировой обмен и позволяют сжигать больше калорий, даже когда вы отдыхаете.

Повышает энергию и концентрацию

Для сжигания калорий требуется не только высокий уровень метаболизма. Это также требует повышенной физической активности, которая требует высокого уровня энергии и концентрации. Режимы похудания, включающие низкоэнергетические диеты, могут привести к утомлению и невозможности выполнять повседневные задачи. Таким образом, Leanbean содержит такие ингредиенты, как кофеин, которые поддерживают высокий уровень энергии, позволяя вам участвовать в напряженных тренировках и рутинных задачах.Тем не менее, постный боб содержит все ингредиенты, повышающие энергию, в нужных количествах, чтобы они не мешали вашему циклу сна.

Рекомендуемая дозировка постных бобов

Рекомендуемая доза для постного боба — 2 капсулы трижды в день. Согласно официальному сайту, его следует принимать за полчаса до каждого приема пищи каждый день в течение полных девяноста дней, чтобы ощутить заметное и здоровое снижение массы тела.

Политика цен и возврата постных бобов

Одна бутылка Leanbean поставляется с месячным запасом 180 капсул по цене 59 долларов.99. Вы можете получить скидку, если заказываете двухмесячную или четырехмесячную поставку. Двухмесячная поставка включает 2 бутылки Leanbean с бесплатной доставкой по США и Великобритании по цене 119,98 долларов. Стоимость четырехмесячной поставки составляет 189,97 долларов. Поставляется с 4 бутылками (одна бесплатная) и бесплатной доставкой по всему миру. На все покупки распространяется 90-дневная гарантия возврата денег. Чтобы связаться с Leanbean, клиенты могут отправить им электронное письмо по адресу:

  • Эл. Почта: [email protected]
  • Адрес компании: Ultimate Life Ltd, зарегистрированная по адресу 21 York Place, Leeds, LS1 2EX Company No.09846112,
  • № плательщика НДС GB 298622457

Чтобы узнать больше и приобрести Leanbean, посетите официальный сайт сегодня.

СВЯЗАННЫЙ: Лучшие таблетки для похудения (2021) Лучшие добавки для похудания

Информация о филиалах:

Ссылки, содержащиеся в этом обзоре продукта, могут привести к получению небольшой комиссии, если вы решите приобрести рекомендованный продукт без дополнительных затрат. Это направлено на поддержку нашей исследовательской и редакционной группы, и, пожалуйста, знайте, что мы рекомендуем только высококачественные продукты.

Заявление об отказе от ответственности:

Пожалуйста, поймите, что любые советы или рекомендации, представленные здесь, даже отдаленно не заменяют разумный медицинский совет от лицензированного поставщика медицинских услуг. Обязательно проконсультируйтесь с профессиональным врачом, прежде чем принимать какое-либо решение о покупке, если вы принимаете лекарства или у вас возникли проблемы после подробностей обзора, представленных выше. Индивидуальные результаты могут отличаться, поскольку заявления, сделанные в отношении этих продуктов, не были оценены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов.Эффективность этих продуктов не подтверждена исследованиями, одобренными FDA. Эти продукты не предназначены для диагностики, лечения или предотвращения каких-либо заболеваний.

Обзор

Trimtone 2021 | Стоимость, ингредиенты и ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Trimtone рекламируется как полностью натуральная жиросжигающая добавка для женщин, которые хотят достичь своих целей в фитнесе. Он содержит ряд проверенных ингредиентов, которые предназначены для помощи женщинам в похудании, наращивании мышечной массы, силе и многом другом.Но действительно ли это работает? Наш обзор Trimtone поможет вам узнать больше о том, как эта добавка работает для сжигания жира, а также дополнительную информацию, которая поможет вам решить, стоит ли ее попробовать.

Что такое тримтон?

Trimtone — относительно новая, полностью натуральная добавка для сжигания жира, разработанная для женщин. Он утверждает, что помогает с потерей веса, увеличивая термогенез и ускоряя обмен веществ. Этот продукт утверждает, что сжигает стойкий, трудно поддающийся замене жир и превращает его в энергию, облегчая вам повседневную жизнь, не чувствуя усталости на низкокалорийной диете, при этом добиваясь лучших результатов.Бренд также утверждает, что добавка может помочь снизить аппетит и тягу к еде, облегчая отказ от перекусов и, в конечном итоге, меньшее потребление.

Согласно отзывам покупателей, подтверждено, что эта добавка для похудения для женщин полезна для достижения целей в области похудания и фитнеса, помогая вам быстрее чувствовать себя комфортнее в своей коже. Однако это не результат, который вы получите в одночасье, и вам нужно будет использовать эту добавку вместе со здоровой диетой для похудения и фитнесом, чтобы получить наилучшие результаты.

Trimtone Состав:

Побочные эффекты:

Поскольку эта добавка сделана из 100% органических, натуральных ингредиентов, вы должны быть в безопасности, если внимательно читаете этикетку продукта, прислушиваетесь к любым предупреждениям о вреде для здоровья и принимаете рекомендованные доза. Тем не менее, он довольно богат стимуляторами, с огромным количеством 320 мг концентрированного кофеина в ежедневной порции из различных источников.

Таким образом, любые побочные эффекты, которые могут возникнуть при приеме этого продукта, могут быть результатом передозировки кофеина.Тремор, дрожь, тошнота, головные боли, раздражительность, учащенное сердцебиение, беспокойство и диарея — вот некоторые из распространенных реакций на слишком большое количество кофеина. Если у вас чувствительность к кофеину, вам следует ограничить или полностью избегать употребления кофеина из других источников во время приема Тримтона. Тем не менее, содержание кофеина в каждой капсуле определенно даст вам заряд энергии, если он вам понадобится, особенно если вы придерживаетесь низкокалорийной диеты.

Если у вас аллергия на ингредиенты, перечисленные в этой добавке, у вас диабет или другая проблема со здоровьем, вы принимаете какие-либо лекарства, отпускаемые по рецепту, беременны или кормите грудью, важно поговорить с врачом, прежде чем начинать прием Тримтона.

Где купить Trimtone:

Вы можете найти это дополнение только на официальном сайте производителя. Наряду с гарантией того, что любые продукты, которые вы покупаете здесь, являются подлинными и законными, вам также будет предоставлена ​​100-дневная гарантия возврата денег, если вам не нравится продукт или он не работает для вас. Доступны оптовые предложения, позволяющие приобретать расходные материалы на срок до трех месяцев. Чем больше вы покупаете заранее, тем дешевле цена.

Trimtone Стоимость:

Что касается цены, то Trimtone является одним из самых дорогих сжигателей жира на рынке сегодня.Однако вы можете воспользоваться пакетами, которые включают дополнительные бесплатные коробки, когда вы покупаете несколько бутылок за раз. Каждая бутылка содержит тридцать капсул, и ее хватит на один месяц. Цены следующие:

Стоимость на один месяц — 49,95 долларов США

Стоимость на два месяца: 99,90 долларов США

Стоимость на три месяца: 149,85 долларов США

Как использовать:

Trimtone — очень простой и удобный добавка для использования по одной капсуле в день.Вы должны принимать по одной таблетке каждый день без воды перед завтраком.

Trimtone Отзывы клиентов:

Поскольку этот продукт является довольно новым, пока не так много отзывов клиентов, которые могут подтвердить впечатляющие результаты похудания, полученные предыдущими пользователями. Клиенты до сих пор говорили, что Trimtone помог им стать стройнее и стройнее, особенно когда дело доходит до избавления от упрямого жира на руках, животе, бедрах и бедрах. Один клиент сообщил, что после начала приема добавки потерял 20 фунтов.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *